近年來,美國等西方國家非霍奇金淋巴瘤(NHL)的發(fā)病率顯著上升,在過去20年里幾乎增加了1倍,帶給臨床工作者相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。NHL通常分為侵襲性或惰性兩種亞型,套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和濾泡性淋巴瘤(FL)分別是侵襲性和惰性NHL的最常見類型。MCL通常不可治愈,患者預(yù)后差,中位生存時間僅為3~4年。盡管新藥及新治療策略的出現(xiàn)在一定程度上改善了NHL治療的有效率,但目前仍然缺乏確鑿的證據(jù)證明多種類型NHL患者的總生存可因此獲得改善。為此,臨床上迫切需要研發(fā)新的治療方法,蛋白酶體抑制劑即為其中頗具前景的一類藥物。

 

    硼替佐米(bortezomib,萬珂)是第一個進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑。2003年,美國食品與藥物管理局(FDA)快速審批通過了萬珂用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床治療;2005年,美國FDA和歐洲藥物評審局批準(zhǔn)萬珂用于MM首次復(fù)發(fā)后的治療。目前,NCCN(美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))診療指南推薦萬珂作為MCL的二線治療用藥。萬珂作為一線治療用藥的國際多中心研究正在進(jìn)行中。

 

    萬珂的作用機(jī)制和臨床用法

 

    蛋白酶體抑制劑萬珂的作用機(jī)制

 

    細(xì)胞內(nèi)80%以上的蛋白降解及活化依靠泛素-蛋白酶體通路(The Ubiquitin-Proteasome Pathway)完成。Aaron Ciechanover等的研究發(fā)現(xiàn)了泛素-蛋白酶體通路的作用機(jī)制,并因此先后榮獲2000年Albert Lasker Award(基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎)和2004年諾貝爾化學(xué)獎。

 

    萬珂作為第一個蛋白酶體抑制劑,可逆性地抑制蛋白酶體的活性,阻斷NF-κB等多條通路,從而抑制多種重要調(diào)節(jié)蛋白的降解,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;同時影響腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境,抑制腫瘤細(xì)胞在微環(huán)境中的生長和生存,對多種腫瘤的治療均具有活性。

 

    萬珂自誕生以來,先后榮獲2004年“年度腫瘤化合物獎”和2006年國際Prix Galien大獎,后者被譽(yù)為“制藥行業(yè)的諾貝爾獎”。

 

    萬珂的基本臨床用法

 

    萬珂(注射用硼替佐米),用法用量為1.3 mg/m2靜脈推注3~5秒,于治療第1、4、8、11天時給藥(兩次給藥之間至少間歇72小時),21天為1療程,最多進(jìn)行8個療程,確認(rèn)完全緩解(CR)的患者繼續(xù)治療2個療程。

 

   萬珂在多發(fā)性骨髓瘤治療中的地位

 

    萬珂治療多發(fā)性骨髓瘤療效顯著

 

    萬珂和多種化療藥物聯(lián)合具有療效疊加及協(xié)同效應(yīng),包括地塞米松、阿霉素、沙利度胺、馬法蘭等。萬珂的聯(lián)合方案用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的總緩解率(CR+PR)達(dá)50%~80%(表1)。

 

    萬珂(V)與地塞米松、馬法蘭(M)、潑尼松(P)、沙利度胺、多柔比星(阿霉素)等的聯(lián)合治療也可用于多發(fā)性骨髓瘤初治患者,上述聯(lián)合方案均取得了較好的療效。其中,MPV方案療效顯著,MPV與MP兩種方案進(jìn)行對比的國際多中心研究正在進(jìn)行中,MPV方案有可能成為老年MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

 

    萬珂治療多發(fā)性骨髓瘤小結(jié)

 

    萬珂治療多發(fā)性骨髓瘤起效迅速,中位顯效時間為38天;能夠克服大部分不良預(yù)后因素,保持顯著療效,聯(lián)合方案的總緩解率達(dá)50%~80%;可顯著延長疾病進(jìn)展時間和總生存期,有效提高患者生活質(zhì)量。萬珂被廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤首次復(fù)發(fā)和多次復(fù)發(fā)后的治療,為患者帶來明顯的生存獲益。

 

   萬珂在非霍奇金淋巴瘤中的臨床應(yīng)用

 

   萬珂治療NHL的臨床前研究包含萬珂單藥治療或聯(lián)合治療,實(shí)驗(yàn)涉及NHL、MCL細(xì)胞系、MCL/FL原代培養(yǎng)物、大B細(xì)胞淋巴瘤(DCBCL)細(xì)胞系等,結(jié)果表明萬珂具有一定的活性,并對某些藥物有增敏或協(xié)同作用。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一系列的臨床試驗(yàn),以下就萬珂單藥或聯(lián)合治療NHL的部分臨床試驗(yàn)做一簡要介紹。

 

    1. 萬珂單藥治療復(fù)發(fā)難治性MCL 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(PINNACLE)

 

    目前就萬珂單藥治療復(fù)發(fā)難治性MCL 的研究主要包括Goy等進(jìn)行的5項(xiàng)研究,總有效率(ORR)為30%~50%,其中以Goy進(jìn)行的PINNACLE研究規(guī)模最大,共納入141例復(fù)發(fā)難治性MCL患者。該研究是一項(xiàng)在美國、英國、德國等49個中心進(jìn)行的Ⅱ期、前瞻、開放、單組臨床試驗(yàn)。治療方案是第1、4、8、11天時給予萬珂1.3 mg/m2靜脈推注,每21天為1療程。當(dāng)所有患者在接受評估后,如果屬于CR或不確定的CR(CRu),則繼續(xù)治療4個療程;如果患者部分緩解(PR)或病情穩(wěn)定(SD),則繼續(xù)治療最長17個療程;如果患者仍處于疾病進(jìn)展(PD)狀態(tài),則停止該方案治療。

 

    PINNACLE試驗(yàn)療效結(jié)果:所有141例患者的中位療程數(shù)為4個;總有效率(CR+CRu+PR)為33%,CR+CRu為8%;中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為6.2個月,有效患者或CR患者中位療效持續(xù)時間分別為9.2和13.5個月,有效患者的總生存率(OS)達(dá)到94%,并且不良事件少。

 

   基于萬珂在MCL中的顯著療效,萬珂用于MCL的適應(yīng)證正在美國FDA的快速審批中。

 

   2. 萬珂+利妥昔單抗+地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性MCL 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(BORID)

 

    12例MCL患者被納入該研究,第1、4、8、11天時接受萬珂1.3 mg/m2治療,聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2第1天給藥,地塞米松 40 mg/d第1~4天給藥,21天為1療程,共治療6個療程。利妥昔單抗維持治療,8周給藥1次,共給藥4次。

 

    療效結(jié)果是CR:3例(25%);PR:6例(50%);SD:1例。治療期間發(fā)生的不良事件包括感染、周圍神經(jīng)性病變、疲乏(可控制);未出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)。該研究結(jié)果表明,萬珂+利妥昔單抗+地塞米松對于復(fù)發(fā)MCL患者的療效是有前景的,毒性反應(yīng)可控。

 

    3. 萬珂+利妥昔單抗治療惰性NHL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)

 

    該研究是一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)。2004年4月至2005年8月間共選入81例惰性NHL(包括FL和MZL)患者,研究設(shè)計(jì)如下:

 

     ● A組標(biāo)準(zhǔn)型方案(n=41例):

 

     萬珂1.3 mg/m2,第1、4、8、11天給藥,21天為1個療程;

 

     利妥昔單抗375 mg/m2,每周1次,共給藥4周。

 

     ● B組每周型方案(n=40例):

 

     萬珂1.6 mg/m2前4周每周給藥1次,第5周間歇,35天為1療程;

 

     利妥昔單抗375 mg/m2,每周1次,共給藥4周。

 

    兩組方案最終有74例患者的療效可接受評估。既往的體外和動物實(shí)驗(yàn)表明,萬珂聯(lián)合利妥昔單抗可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。該研究旨在驗(yàn)證這兩種藥物間的協(xié)同效應(yīng)是否也可見于人類。

 

     A組有FL患者33例,淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)8例;B組FL和MZL患者分別為33例和7例。最終A、B兩組可接受評估的病例分別為35例和39例,ORR分別為51%(18/35)和54%(21/39),兩組間無顯著差異(表2)。中位隨訪時間為3.9個月,尚未達(dá)到無疾病進(jìn)展生存期的中位時間,但兩組顯示出相似的無疾病進(jìn)展生存期。

 

    綜上所述,A、B兩種治療方案均可有效治療復(fù)發(fā)難治性惰性NHL,而且療效相似;兩組治療的耐受性良好,但B組安全性更佳(表3)。

 

    該研究提示,與萬珂每周兩次的給藥方案相比,每周一次方案由于療效相似而毒性更小,作為一種可能的替代方案值得作進(jìn)一步研究。

 

    4. 萬珂在其他類型淋巴瘤治療中的應(yīng)用

 

    近幾年來,研究者不僅就萬珂治療MCL、FL、MZL等淋巴瘤進(jìn)行了多項(xiàng)研究,同時也在不斷探索該藥在其他類型淋巴瘤中的治療結(jié)果,如DLBCL、Waldenstr?觟m巨球蛋白血癥(WM)、霍奇金病(HD)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或成人T細(xì)胞性淋巴瘤(ATL)等,均取得了不同程度的療效。

 

   萬珂的安全性研究

 

   萬珂對復(fù)發(fā)難治性MM的Ⅱ期臨床試驗(yàn)SUMMIT和CREST(228例MM患者均接受萬珂1.3 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)方案治療)的安全性匯總分析顯示,主要不良事件包括惡心、腹瀉、食欲減退或厭食、便秘、嘔吐等消化道癥狀,血小板減少、貧血等血液毒性反應(yīng),以及疲乏、周圍神經(jīng)病變等。所有這些不良事件大部分屬于1~2級毒性反應(yīng),無脫發(fā)、黏膜炎以及直接的肝腎心毒性等其他化療藥物常見的毒性反應(yīng)。

 

    與萬珂治療相關(guān)的主要不良事件是可預(yù)見的,大部分可逆轉(zhuǎn)和恢復(fù),通過對癥處理以及應(yīng)用萬珂的劑量調(diào)整方案能夠很好地加以控制。總的來說,萬珂治療的耐受性良好。

 

    小 結(jié)

 

    萬珂是第一個應(yīng)用于臨床的蛋白酶體抑制劑,具有一定的靶向性抗腫瘤作用。目前,萬珂用于首次復(fù)發(fā)的MM療效顯著。萬珂單藥或與其他抗癌藥物聯(lián)用可有效治療某些侵襲性及惰性NHL(MCL、FL等),被NCCN推薦為MCL的二線臨床用藥。有關(guān)萬珂治療多種類型淋巴瘤的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中。總之,萬珂在多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的治療中顯示出廣泛的應(yīng)用前景。