希羅達(卡培他濱)治療晚期胃癌臨床研究進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/11/20 3:43:00

    目前已經證實，希羅達（卡培他濱）在乳腺癌、結直腸癌中相當有效、安全，患者不需要住院治療及進行中心靜脈置管，為5-氟尿嘧啶（5-FU）的理想替代藥物。2006年ASCO會議公布了希羅達（卡培他濱）聯合化療治療晚期胃癌的一系列臨床研究，二聯方案包括：希羅達（卡培他濱）/順鉑（XP）、希羅達（卡培他濱）/奧沙利鉑、希羅達（卡培他濱）/伊立替康、希羅達（卡培他濱）/多西他賽等；三聯方案有希羅達（卡培他濱）/順鉑/表柔比星（ECX）、希羅達（卡培他濱）/奧沙利鉑/表柔比星（EOX）、希羅達（卡培他濱）/奧沙利鉑/多西他賽（TOX）。希羅達（卡培他濱）二聯方案及三聯方案的療效均優于此前含5-FU的標準化療方案。

希羅達（卡培他濱）二聯化療方案
    一項包括中國在內的多國多中心隨機Ⅲ期臨床研究對比了XP方案與5-FU/順鉑（FP）方案一線治療晚期胃癌的療效及安全性。對初次化療的晚期胃癌患者給予XP方案［口服希羅達（卡培他濱）1000 mg/m²，bid，d_1~14+順鉑80 mg/m²，iv，d1，q3w］或FP方案（5-FU 800 mg/m²，持續靜脈注射，d_1~5+順鉑 80 mg/m²，iv，d1，q3w）。患者一直接受治療直至疾病進展或不能耐受藥物毒性反應。2003年4月至2005年1月共316例患者入選試驗，兩組患者基本特征相似。主要觀察指標為無進展生存期（PFS）。COX分析顯示，XP組PFS為5.6個月，優于FP組（5.0個月），隨后的亞組分析顯示，無論既往是否有化療史、性別、老年與否（≥65歲）、KPS評分、轉移灶等，XP組PFS均優于FP組。XP組總有效率亦顯著優于FP組（41% 對29%，P=0.03），兩組完全有效（CR）比例基本相當，XP組部分有效（PR）比例優于FP組（39%對26%，P=0.019）。本項研究表明，XP方案在療效及臨床獲益方面均顯著優于FP方案，兩組安全性基本相當。
    另一項臨床研究觀察了希羅達（卡培他濱）/伊立替康對比希羅達/順鉑方案的療效及安全性。共91例患者（平均年齡60歲）入選試驗，希羅達（卡培他濱）/伊立替康組（A組，45例）接受伊立替康250 mg/m²，d1，順鉑組（B組）順鉑劑量為80 mg/m²，d1；兩組希羅達劑量均為1000 mg/m²，bid，d_1~14，q3w。在59例可評估患者中，總有效率（CR+PR）分別為39% 對42%，腫瘤控制率（CR+PR+SD）為64% 對74%。中位PFS為5.2個月對5.0個月，總生存期為8.9個月對9.4個月。初步結果表明，兩個方案均有效且耐受性良好，門診患者使用安全，目前該項試驗仍在進行中。
    來自韓國的Ⅱ期臨床試驗對希羅達（卡培他濱）聯合奧沙利鉑（XELOX）作為晚期胃癌患者的一線治療方案做了初步評估。54例患者（平均年齡57歲）接受奧沙利鉑130 mg/m²，iv，d1+希羅達1000 mg/m²，bid，d_1~14，q3w治療。總有效率達63%，2例CR，32例PR。隨訪13個月，中位PFS為5.8個月，中位總生存期為11.9個月。治療耐受性良好，最常見血液系統不良反應為貧血（70%），4例患者發生3~4度白細胞減少，4例患者出現3度血小板減少伴3級消化道出血，3~4度以上非血液學毒性反應罕見，1例患者死于治療相關的4度中性粒細胞減少性膿毒癥。該研究結果顯示，XELOX［希羅達（卡培他濱）聯合奧沙利鉑］對晚期胃癌有效率高且耐受性良好。另一項來自新加坡的臨床研究中XELOX［希羅達（卡培他濱）聯合奧沙利鉑］方案的有效率為59%，結果與韓國研究基本相似。
    多西他賽近年越來越多地用于胃癌聯合化療。德國一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗對多西他賽聯合希羅達（卡培他濱）治療轉移性/局部晚期胃癌進行研究，方案為多西他賽75 mg/m²，d₁+希羅達（卡培他濱）2000 mg/m²，d_1~14，q3w。目前研究第一階段已完成（40例患者入選）。第二階段降低多西他賽（60 mg/m²）與希羅達（1600 mg/m²）劑量以提高方案耐受性（8例患者已經入選）。第一階段40例患者平均年齡61歲，38例患者可評估客觀有效率，客觀有效率為55.3%，其中1例CR（2.6%），20例PR（52.6%），14例（36.8%）SD。中位疾病進展時間（TTP）為5.5個月，中位生存期為9.5個月。因骨髓抑制明顯，多西他賽與希羅達（卡培他濱）劑量達到研究設計的比率分別為45%、55%，所以在進行第二階段研究時將劑量進行了調整。研究結果表明，希羅達（卡培他濱）/多西他賽方案的療效好，耐受性尚好，進行適當調整后可能進一步降低不良反應發生率。

希羅達（卡培他濱）三聯化療方案
    一項多中心臨床試驗對希羅達（卡培他濱）對比5-FU、奧沙利鉑對比順鉑三聯化療方案治療晚期胃食管癌的療效、安全性進行評估。入選的1002例晚期胃食管癌患者隨機分入ECF、EOF、ECX、EOX組，E為表柔比星50 mg/m²，C為順鉑60 mg/m²，O為奧沙利鉑130 mg/m²，iv，q3w；F為5-FU 200 mg/m² iv，X為希羅達625 mg/m²，bid，連續口服。中期分析結果。3/4級以上毒性反應中，ECF、EOF、ECX、EOX4組中性粒細胞減少發生率分別為41%、42%、46%、48%。EOX組較ECF組有顯著生存優勢（中位生存期分別為11.2個月對9.9個月，P=0.020）。本項研究顯示，希羅達（卡培他濱）聯合組療效及安全性均優于5-FU聯合組，奧沙利鉑組也優于順鉑組。
    多西他賽聯合順鉑、5-FU三聯方案對于轉移性胃癌具有很高療效的同時，不良反應也很大，所以研究者希望通過最新的組合以期達到高效、低毒的效果。另一項Ⅰ期臨床試驗評估了多西他賽/奧沙利鉑/希羅達（TOX）三聯方案治療轉移性胃癌的安全性及可行性及最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性（DLT）。14例患者入選，平均年齡64歲，分別接受4個劑量組治療：多西他賽（D）：35~40 mg/m²，奧沙利鉑（Ox）70 mg/m²，d₁及d₈；希羅達（Cape）800~1000 mg/m²，bid，d_1~14，q21d。結果顯示，將第1組劑量（D 35 mg/m²，Ox 70 mg/m²，Cape 800 mg/m²）作為最大耐受劑量，共入選12例患者進行試驗。在10例可評估患者中，3例為PR，4例為SD。中位PFS為3.9個月。另一項Ⅰ期研究表明，此三藥聯合推薦劑量為：Ox 50 mg/m²；D 35 mg/m²d₁、d₈；Cape 750 mg/m²，bid，d_1~14，q21d。這些研究初步療效令人鼓舞，有必要進行Ⅱ期臨床試驗。

結束語
    在過去幾十年里，5-FU一直是胃腸道腫瘤聯合化療的基石。希羅達（卡培他濱）作為氟嘧啶前體的口服化療藥物，具有模擬5-FU持續靜脈注射的藥動學特性，近年受到國內外腫瘤界的高度重視。從今年ASCO公布的這些臨床試驗結果來看，希羅達（卡培他濱）是一個安全有效的、能夠與其他藥物聯合應用的理想藥物，對老年患者同樣耐受性良好。希羅達（卡培他濱）的適應證也在不斷擴大。希羅達（卡培他濱）二聯及三聯方案對晚期胃癌顯示了非常好的療效及安全性，目前韓國已經批準其用于晚期胃癌的治療。

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