【達(dá)沙替尼(Sprycel)】白血病新藥

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/2/19 11:09:00

達(dá)沙替尼(dasatinib)，商品名為Sprycel，是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2006年6月28 Et通過(guò)美國(guó)FDA的優(yōu)先審批，用于對(duì)既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同時(shí)還用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者(ph+ALL)。

達(dá)沙替尼化學(xué)名：N一(2一氯一6一甲基苯基)一2一[[6-[4一(2一羥乙基)一1一哌嗪基]一2一甲基，4一嘧啶基]氨基]一5一噻唑甲酰胺一水合物；英文名：N一(2chloro-6．methylpheny1)一2一[[6 [4一(hydroxyethy1)一1-piperaziny1]一2一methyl一4一pyrimidiny1]amino]一5一thiazolecarboxamide，monohydrate；分子式：C22 H26ClN7O2s·H2O；相對(duì)分子質(zhì)量：506．02；CAS登記號(hào)：863127—77—9。分子結(jié)構(gòu)如下圖：

達(dá)沙替尼在納摩爾濃度下，可以抑制多種酪氨酸激酶。經(jīng)模擬研究，預(yù)測(cè)其能結(jié)合ABL激酶的多個(gè)構(gòu)象。體外試驗(yàn)表明，其可以治療由BCR．ABI 過(guò)量表達(dá)所致的慢性髓性白血病和急性淋巴細(xì)胞性白血病；并可以用于由BCR—ABL激酶突變引起的對(duì)伊馬替尼(imatinib)產(chǎn)生耐藥性的白血病患者。臨床實(shí)驗(yàn)表明，其療效超過(guò)使用高劑量伊馬替尼治療的效果，且未發(fā)現(xiàn)其耐藥性。Sprycel為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的能夠與ABL激酶多個(gè)構(gòu)象結(jié)合的口服酪氨酸激酶抑制劑，該藥通過(guò)對(duì)一系列酪氨酸激酶的靶向作用，抑制CML或者Ph+ALl 患者骨髓中自血病細(xì)胞的過(guò)量增殖，從而使正常紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的生成得以恢復(fù)。其主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、胸膜積液、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減少、呼吸困難、貧血、腹瀉和心臟衰竭等。

相關(guān)報(bào)道：

(路透社衛(wèi)生資訊)：兩種最近開(kāi)發(fā)的BCR-ABL酶抑制劑——達(dá)沙替尼（dasatinib）和尼勒替尼（nilotinib），能對(duì)費(fèi)城染色體（Ph）陽(yáng)性的白血病患者產(chǎn)生治療反應(yīng)，即使這些患者對(duì)舊有的BCR-ABL酶抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）有抗藥性。新英格蘭醫(yī)藥期刊（The ew England Journal of Medicine）6月15日刊載的兩項(xiàng)研究的結(jié)果宣布了這一發(fā)現(xiàn)。

伊馬替尼被證實(shí)是對(duì)Ph陽(yáng)性的白血病治療的有效藥物，但有可能復(fù)發(fā)。休斯頓安德森癌癥研究中心摩西·塔爾帕茲博士領(lǐng)導(dǎo)的研究組解釋說(shuō)，典型的復(fù)發(fā)是因?yàn)锽CR-ABL酶的激酶區(qū)發(fā)生的變異。百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的達(dá)沙替尼，似乎更少地受到這些阻止藥物黏附的變異的影響。

在逐步加大劑量的第一階段研究中，塔爾帕茲博士的研究組評(píng)估了達(dá)沙替尼對(duì)84名白血病患者產(chǎn)生的效果。這些患者或者不能忍受伊馬替尼，或者對(duì)它有抗藥性。

這些患者包括40名慢性階段的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者，11名加速階段的CML患者,23名急性發(fā)作階段的患者，和10名急淋變或者Ph陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL). 患者在四個(gè)星期的療程中每天一次或隔天一次口服達(dá)沙替尼。除了三個(gè)外所有其他慢性階段的CML患者都達(dá)到了完全的血液反應(yīng)。在其余的44名患者（Ph陽(yáng)性ALL患者, 加速階段的CML患者, 或者急性發(fā)作的CML患者）中31名達(dá)到了較大的血液反應(yīng)。兩組患者相應(yīng)的主要細(xì)胞生成反應(yīng)是45％和25％。治療反應(yīng)在95％的慢性階段患者和82％的加速階段患者中能得到維持，另一方面，急淋變和Ph陽(yáng)性ALL患者幾乎總是在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。作者提到，除了T315I型變異的例外，達(dá)沙替尼對(duì)所有與伊馬替尼抗藥性相關(guān)的BCR-ABL酶基因型有效。非劑量限制性的骨髓抑制是達(dá)沙替尼的常見(jiàn)副作用。

在第二個(gè)研究中，安德森癌癥研究中心的哈格普·堪塔爾金博士（他同樣參與了上面的關(guān)于達(dá)沙替尼的研究）和同事們?cè)u(píng)估了諾華公司開(kāi)發(fā)的尼勒替尼對(duì)伊馬替尼抗藥性CML患者和Ph陽(yáng)性的ALL患者的治療效果。33名急性發(fā)作患者中有13名和9名分別達(dá)到了血液反應(yīng)和細(xì)胞生成反應(yīng)。在46名加速階段患者中，這一數(shù)字分別是33名和22名。慢性階段的12名患者則除了一名外全部達(dá)到了完全血液反應(yīng)。除了骨髓抑制以外，尼勒替尼的常見(jiàn)副作用包括短暫的間接高膽紅素血癥和皮疹。

在一篇相關(guān)評(píng)論中，俄勒岡州波特蘭市霍華德·休吉斯醫(yī)學(xué)研究中心的布賴(lài)恩·德盧克博士評(píng)論說(shuō)，尼勒替尼和達(dá)沙替尼可迅速應(yīng)用于伊馬替尼抗藥性患者，而這兩種藥物可能對(duì)早期CML患者也有幫助。

2006年6月28日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）向達(dá)沙替尼（Sprycel，百時(shí)美施貴寶公司）頒發(fā)了加速審批核準(zhǔn)，準(zhǔn)許其使用于對(duì)先前的包括伊馬替尼在內(nèi)的治療有抗藥性或者無(wú)法忍受的慢性階段（CP），加速階段（AP），急髓變（MB）或急淋變（LB）階段的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的成人患者。正在進(jìn)行的研究得到的后續(xù)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步提交將把這一加速審批核準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)檎綄徟藴?zhǔn)。另外，F(xiàn)DA對(duì)達(dá)沙替尼使用于對(duì)先前的治療有抗藥性或無(wú)法忍受的費(fèi)城染色體呈陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）患者頒發(fā)了正式審批核準(zhǔn)。

達(dá)沙替尼的效力在四項(xiàng)無(wú)對(duì)照研究中得到證實(shí)。總共445名患者以每天兩次一次70毫克的起始劑量服用達(dá)沙替尼進(jìn)行治療。從早期診斷到開(kāi)始達(dá)沙替尼服用的平均時(shí)間分別是64個(gè)月（CP），91個(gè)月（AP），49個(gè)月（MB），28個(gè)月（LB），20個(gè)月（Ph+ ALL）。

患者群體曾被廣泛治療過(guò)。先前的治療包括伊馬替尼、化療、干擾素、羥基脲、阿那格雷、以及骨髓移植。伊馬替尼服用中斷的患者，82％是因?yàn)榭顾幮裕?8％是因?yàn)闊o(wú)法忍受。伊馬替尼的最大劑量是大約50％的患者為每日400到600毫克，剩下的大約50％患者為每日大于600毫克。CP患者研究中的首要效力指標(biāo)是顯著細(xì)胞生成反應(yīng)，定義為Ph陽(yáng)性的造血細(xì)胞的消失或者大量減少（至少減少65％）。CP患者的顯著細(xì)胞生成反應(yīng)是45％（95％置信區(qū)間： 37％到52％）。AP、MB、和LB/Ph+ ALL患者研究的首要指標(biāo)是血液反應(yīng)。顯著血液反應(yīng)定義為完全血液反應(yīng)或者沒(méi)有白血病的證據(jù)。顯著血液反應(yīng)分別為AP患者59％（95％置信區(qū)間：49％到68％）、MB患者32％（95置信區(qū)間：22％到44％）、LB患者31％（95％置信區(qū)間：18％到47％）、Ph+ ALL患者42％（95％置信區(qū)間：26％到59％）。

在數(shù)據(jù)截止的時(shí)刻，CP、AP、MB階段患者的平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間因大多數(shù)相關(guān)患者仍在作出反應(yīng)而無(wú)法確定。LB階段患者的平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間是3.7個(gè)月（95％置信區(qū)間：2.79到不確定上限），而Ph+ALL患者是4.8個(gè)月（95％置信區(qū)間：2.89到不確定上限）。可靠患者總體包括911名CML和Ph+ALL患者。腸胃上的（腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐）和體質(zhì)上的（發(fā)燒、頭痛、疲勞、無(wú)力、厭食）影響是最常見(jiàn)的副作用。50％的患者發(fā)生了體液停滯。最常見(jiàn)的影響包括表面浮腫（36％）和胸腔積液（22％）。40％的患者發(fā)生出血；14％的患者經(jīng)歷了腸胃出血。血液毒性是最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)副作用。大約48-83％的患者發(fā)生嗜中性白血球減少和血小板減少；18-70％的患者發(fā)生貧血。這些副作用在CP階段患者中比其它階段CML或者Ph+ ALL患者更為少見(jiàn)。其它的常發(fā)3級(jí)或4級(jí)副作用包括出血（10％），體液停滯（9％），發(fā)熱引起的嗜中性白血球減少癥（8％），呼吸困難（6％），發(fā)燒（5％），胸腔積液（5％），和腹瀉（5％）。1％的患者發(fā)生3級(jí)或者4級(jí)的中樞神經(jīng)出血。六名患者被觀測(cè)到致命的中樞神經(jīng)出血。完整的處方信息，包括臨床試驗(yàn)信息、安全性、劑量、藥間相互作用和禁忌癥候的信息，可以在Drugs@FDA找到。

分享到：