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吉巨芬-----實體瘤、白化病化療后促血小板生成藥
- 來源： 新特藥房藥訊 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2007-8-1 14:12:00
吉巨芬（注射用重組人白細胞介素-11）--促血小板生成藥
直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，增加體內血小板的生成，從而提高血液血小板計數，用于實體瘤、非髓系白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療
【藥理作用】 本品是應用基因重組技術生產的一種促血小板生長因子，可直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，增加體內血小板的生成，從而提高血液血小板計數，而血小板功能無明顯改變。臨床前研究表明，體內應用本品后發育成熟的巨核細胞在超微結構上完全正常，生成的血小板的形態、功能和壽命也均正常。
【性狀與劑型】 吉巨芬為白色或略帶黃色疏松體，溶解后無肉眼可見的不溶物。3mg（2.4×107AU） /支
【適應癥】
·用于實體瘤、非髓系白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療；
·實體瘤及非髓性白血病患者，前一療程化療后發生Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥（即血小板數≤5×109/L）者，下一療程化療前使用本品，以減少病人因血小板減少引起的出血和對血小板輸注的依賴性。同時有白細胞減少癥的病人必要時可合并使用粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）。
【用法用量】 根據本品臨床研究結果，推薦本品應用劑量為50µg/kg，于化療結束后24-48小時開始或發生血小板減少癥后皮下注射（以1ml注射用水稀釋），每天一次，療程一般7-14天。血小板計數恢復后應及時停藥。
本品為無菌、白色、不含防腐劑的凍干粉末。吉巨芬須配注射液，將3mg的白介素11凍干粉用1ml的注射用無菌水稀釋,并須3小時內用完。
【不良反應】
國外臨床研究報道：
除了化療本身的不良反應外，重組人IL-11的大部分不良反應均為輕至中度，且停藥后均能迅速消退。
約有10%的臨床病人在觀察期間有下列一些不良事件出現，包括乏力、疼痛、寒顫、腹痛、感染、惡心、便秘、消化不良、瘀斑、肌痛、骨痛、神經緊張及脫發等。其中大部分事件的發生率與安慰劑對照組相似，發生率高于安慰劑對照組的臨床不良反應包括。
全身性：水腫、頭痛、發熱及中性粒細胞減少性發熱。
心血管系統：心動過速、血管擴張、心悸、暈厥、房顫及房撲。
消化系統：惡心、嘔吐、粘膜炎、腹瀉、口腔念珠菌感染。
神經系統：眩暈、失眠。
呼吸系統：呼吸困難、鼻炎、咳嗽次數增加、咽炎、胸膜滲出。
其他：皮疹、結膜充血、偶見用藥后一過性視力模糊。
此外，弱視，感覺異常、脫水、皮膚退色、表皮剝脫性皮炎及眼出血等不良反應，治療組病人中的發生率也高于安慰劑對照組。但統計處理不能確定這些不良反應事件的發生與重組人IL-11的作用有關聯性。除了弱視的發生治療組（10例［14%］）顯著高于對照組（2例［3%］）外，兩組間其它一些嚴重的或危及生命的不良反應事件的發生率大致相當。
實驗室檢查中用藥組病人最常見的化驗指標異常為因血漿容量的擴張引起的血紅蛋白濃度降低。血漿容量的擴張還引起白蛋白等其它一些血漿蛋白如鐵蛋白和γ-球蛋白濃度的降低，血鈣濃度也出現相應的降低，但無臨床表現。
每日皮下注射給藥，重組人IL-11可以引起血漿纖維蛋白原濃度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血漿濃度也相應升高。停藥后這些指標均可回復正常。此外，健康受試者中，觀察到重組人IL-11可以引起血漿中以正常多聚體形式存在的Von Willebrand因子（vWF）的濃度升高。
【禁忌癥】 同類產品國外曾發生嚴重過敏反應。因此，對白介素-11及本品中其它成分過敏者禁用，對血液制品及大腸桿菌表達的其他生物制劑有過敏史者慎用。
【注意事項】
1、本品應在化療后使用，不宜在化療前或化療療程中使用。
2、使用本品過程中應定期檢查血象（一般隔日一次），注意血小板數值的變化，在血小板升至100×109/L時應及時停藥。
3、器質性心臟病患者，尤其充血性心衰及心房纖顫、心房撲動病史的患者慎用。
4、使用期間應注意毛細血管滲漏綜合征的監測，如體重、浮腫、漿膜腔積液等。
5、該藥僅供醫囑或在醫生指導下使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 對妊娠期婦女日前尚沒有合適的臨床對照試驗。因此，除非臨床意義超過對胎兒的潛在危險，妊娠期一般不宜使用。尚不能確定重組人白介素-11是否可以從母乳中分泌，因此哺乳期婦女應慎重使用。
【兒童用藥】 兒童使用本品的療效及安全性尚未確定。
【老年患者用藥】 一般同成人用藥量。
【藥物相互作用】 未發現使用重組人白介素-11的同時使用G-CSF對二者療效產生任何不良影響。目前尚未對重組人白介素-11與其它一些藥物之間的相互作用進行評價，根據已有的體外和動物試驗的數據，重組人白介素-11與P450藥酶的一些已知底物之間不會有相互作用。
【藥物過量】可引起水鈉潴留、房顫等毒副作用，應減量使用或停藥，并嚴密觀察。
貯藏：2～8℃（36～46℉）避光冷藏。溶解后的藥品在2～8℃（36～46℉）下冷藏或低于25℃（77℉）室溫環境中3小時內用完。貯存時間超過包裝上注明的有效期（EXP）后請勿使用。
規格：3mg/支
國藥準字S20030077
生產商：杭州九源基因工程有限公司
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吉巨芬的藥效動力學特性
吉巨芬最主要的造血活性在于促進巨核細胞和血小板的生成。在造血系統受損的動物模型中，包括小鼠及獼猴動物輕、中度骨髓抑制模型中，吉巨芬表現出很強的促血小板生長活性。在這些模型中與對照組相比，吉巨芬能減少血小板降低的幅度，促進血小板的恢復。
臨床前研究表明在吉巨芬作用下，體內發育成熟的巨核細胞其超微結構是正常的，形成的血小板在形態、功能和壽命上也與正常的血小板相同。
IL-11由骨髓基質細胞分泌，屬細胞因子家族成員。這一家族的共同特點是使用gp130作為信號轉導蛋白。從而發揮其藥效學作用,白介素-11的生物學作用主要有以下幾點：
1、促進原始祖細胞的增殖 IL -11與IL -3、 IL -4、 SCF和G-CSF等可發揮協同作用，可刺激多能造血干細胞、多能定向干細胞和單能定向干細胞增殖，可促使這些細胞從G0期進入活性周期，縮短了細胞周期。
2、促進巨核細胞和血小板的生成 IL-11對巨核細胞和血小板生成的不同階段都有刺激作用，不僅可以使形成的巨核細胞集落數目及大小增加，而且可以提高外周血小板的數量。
3、在各種動物模型中，同時還觀察到IL-11的一些非造血系統效應：包括調節腸上皮細胞的生長（促進胃腸道粘膜損傷愈合），抑制脂質形成，誘導急性期反應蛋白合成，刺激破骨細胞的發育和神經祖細胞的增殖。
藥代動力學特性
在成年健康志愿者及腫瘤化療患者中進行了白介素-11的藥代動力學研究。單劑量50µg/kg皮下注射給藥，血清峰濃度（Cmax）為17.5±5.3ng/ml（均數±標準差），達峰時間（Tmax）為3.2±2.4hrs，終末半衰期為6.9±1.8hrs。在10-50µg/kg劑量范圍內，血藥深度的升高與劑量成正比，藥代動力學呈線性特點。重復皮下給藥時，受試者對IL-11耐受良好，無體內藥物蓄積作用，未觀察到嚴重的不可逆轉的毒性反應。
對大鼠的臨床前研究觀察到，放射標記的IL-11給藥后很快從血清中清除并分布到高血液灌流的器官。腎臟是最主要的藥物清除途徑。但以原形從尿中排泄的IL-11量很少，提示本品在排泄前經過代謝處理。一項臨床試驗中，腎功能嚴重受損者（肌酐清出率<15ml/min）給予單劑量的IL-11后，Cmax和AUC值（均數±標準差）分別為30.8±8.6ng/ml和373±106ng×hr/ml，這兩項指標分別是同一項試驗中腎功能正常者的2.2倍和2.6倍（95%可信區間為1.7%-3.8%），清除率約為腎功能正常者的40%，平均終末半衰期IL-11在體內經過代謝降解后主要在腎臟清除。
吉巨芬的【臨床研究】
針對吉巨芬生物學活性的特點，中山大學附屬腫瘤醫院牽頭開展了多個設計嚴謹的臨床研究，主要圍繞著未來臨床應用的三個方面進行：1、考察吉巨芬對腫瘤化療所致的病人血小板減少癥的客觀療效。2、考察吉巨芬對預防腫瘤化療所致的病人血小板減少癥的客觀療效。3、觀察吉巨在人體的毒副作用及其安全性。臨床研究結果表明，吉巨芬能刺激血小板增生，減輕化療引起的血小板下降程度，促使血小板數量恢復，縮短化療后血小板持續低下的時間，能治療化療引起的血小板降低，且耐受性好，具有較高的安全性。
吉巨芬適用于骨髓抑制性化療后容易發生嚴重血小板減少癥的非髓性惡性腫瘤的成人患者，能夠防止重度血小板減少癥的發生，減少輸注血小板治療的需要。對在以前的化療周期中出現過嚴重血小板減少的患者，采用吉巨芬治療的療效明確。吉巨芬不適用于接受重度骨髓抑制性化療的患者。
rhIL-11在腫瘤化療中防治血小板減少癥中的應用2組隨機、雙盲、安慰劑對照試驗觀察了rhIL-11對接受各種骨髓抑制性化療方案（1個或多個周期）的患者，防止發生重度血小板減少的治療效果。
其中一組試驗評價了一個化療周期后從重度血小板減少癥（血小板計數≤20000/ml）恢復過來的患者，觀察使用rhIL-11后是否可以減少進入下一個化療周期（化療劑量不變）血小板輸注的需要。這組試驗觀察93例患有各種不同類型的非髓性惡性腫瘤且正在接受不同化療方案大劑量化療的患者。將患者隨機分組，分別給予rhIL-11（25µg/kg或50µg/kg）或安慰劑。主要評價指標是在下一個化療周期中患者是否需要接受一次或數次血小板輸注治療。其中有5例患者在開始用藥前退出，最后對88例患者的數據進行了修正的ITT（intent-to-treat）分析。50µg/kg治療組與安慰劑組的結果見表1。安慰劑組包括一名因接受減量化療而避免血小板輸注治療的患者。
|
|
安慰劑組 n=30 |
治療組（50µg/kg） n=29 |
|
避免血小板輸注人數（%） |
2（7%） |
（28%）21 |
|
需要血小板輸注人數（%） |
28（93%） |
8（72%） |
|
中位（平均）血小板輸注次數 |
2.5（3.3） |
1（2.2） |
這一分析直接有效地表明，與安慰劑對照組比較，rhIL-11治療組（50µg/kg）使更多的患者避免了輸注血小板的需要（P=0.04，Fisher's Exact 雙測檢驗），兩組相差21%（95%可信區間為2%-40%）。該研究同時觀察到25µg/kg rhIL-11治療組，其治療效果介于50µg/kg劑量組與安慰劑對照組之間。
第2組臨床試驗的對象是先前未發生過化療引起的嚴重血小板減少癥的乳腺癌患者，主要評價rhIL-11的使用是否能使患者在連續2個強烈化療周期中避免血小板輸注治療。所有患者采用相同的化療方案（環磷酰胺3200mg/m2和阿霉素75mg/m2），且化療周期中都合用人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。根據先前是否接受過化療將患者分為兩組，再隨機將這兩組患者分成rhIL-11治療組（50µg/kg）和安慰劑對照組，主要評價指標是在2個化療周期中患者是否需要接受一次或數次血小板輸注治療。共對77例患者進行了隨機分組，有13例患者在觀察期未結束前退出，其中的8例因數據不完整無法對觀察指標進行評價。這項試驗結果見表2。
|
|
總數n=77 |
無化療史者n=54 |
有化療史者n=23 | |||
|
安慰劑組n=37 |
rhIL-11 |
安慰劑組n=27 |
rhIL-11 |
安慰劑組n=10 |
rhIL-11 | |
|
避免血小板輸注人數（%） |
15 (41%) |
26 (65%) |
14 (52%) |
|
1 (10%) |
|
|
需要血小板輸注人數（%） |
16 (43%) |
12 (30%) |
9 (33%) |
7 (26%) |
7 (70%) |
5 (38%) |
|
未評估人數（%） |
6 (16%) |
2 (5%) |
4 (15%) |
1 (4%) |
2 (20%) |
1 (8%) |
這項研究結果表現出有利于rhIL-11使用的趨勢，尤其對那些先前接受過化療的患者。在隨后采用rhIL-11公開標記治療的4個連續化療周期中，沒有證據表明rhIL-11使用后，對中性粒細胞恢復的比例或紅細胞輸注的需要產生任何不良影響。其中有些患者用藥后在連續4個化療周期中，血小板計數的最低值均保持在20000/ml以上，且不需要血小板輸注治療或降低化療劑量或改變化療方案。
總結：rhIL-11治療組（50µg/kg）使更多的腫瘤化療患者避免了輸注血小板的需要。
TAG： 吉巨芬 重組人白細胞介素-11 Recombinant Human Interleukin-11
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