白細胞介素常識 >> 細胞因子的應用

      目前發(fā)現的細胞因子種類很多，僅白細胞介素類物質就已超過20種，真正可供臨床應用者并非很多，最常應用者有以下幾種：

 

      （1）干擾素：干擾素是1957年從病毒感染的細胞上清液中發(fā)現的第一個細胞因子，當時就已證明它具有抑制病毒復制的生物活性，干擾素也是第一個廣泛應用于臨床并取得明顯療效的細胞因子。目前多用于腫瘤、病毒感染及免疫調節(jié)的治療。其副作用主要為發(fā)熱及影響骨髓造血功能，停用后可恢復。但長期應用干擾素，可誘導體內產生抗干擾素抗體，使治療效果減弱。

 

      （2）集落刺激因子：在進行造血細胞的體外研究中發(fā)現，一些細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落，這些因子被命名為集落刺激因子（CSF），根據其作用對象，進一步命名分為粒細胞－CSF，巨噬細胞－CSF，粒細胞和巨噬細胞－CSF及多集落刺激因子，后證明所謂多集落刺激因子就是白細胞介素3。不同的CSF對不同發(fā)育階段的造血干細胞和祖細胞起促進增殖分化作用是血細胞繁盛必不可少的刺激因子。當然，刺激紅細胞增殖的紅細胞生成素，刺激造血干細胞的干細胞因子，刺激胚胎肝細胞的白血病抑制因子及刺激血小板的血小板生成素等，也可包括在集落刺激因子范疇。有關集落刺激因子的臨床應用，目前以粒細胞集落刺激因子和促紅細胞生成素的報道最多，常用于各種原因的血細胞減少癥，如再生障礙性貧血等，腫瘤放化療的輔助治療等。促紅細胞生成素由于其可增加紅細胞的攜氧能力，增加體力，已成為一個新的興奮劑，在體育競賽中使用，因此對促紅細胞生成素的監(jiān)測已成為反興奮劑的新課題。

 

      （3）白細胞介素類：白細胞介素(interleukin)的原義是指介導白細胞間相互作用的一類細胞因子，1979年第二屆淋巴因子國際會議上正式確定了白細胞介素的命名方法及標準，此后，每年都發(fā)現新的白介素，至2000年，已經正式命名的白介素為21種。研究表明，白介素不但介導白細胞間的相互作用，還參與其他細胞的調節(jié)，并相互影響，相互制約，由此構成了一個開放的，復雜的細胞因子調節(jié)網絡。例如神經－內分泌－免疫網絡就是由各個系統(tǒng)分泌的細胞因子相互作用而聯系的，對細胞因子網絡的研究不但會豐富免疫治療手段，也會使我們更加深入的認識免疫系統(tǒng)復雜而精確的調節(jié)機制。

 

      白介素的臨床應用以白介素2最為廣泛。白介素2是由輔助性T細胞分泌并參與多種免疫過程的因子。由于輔助性T細胞既是白介素2的產生細胞，又是白介素2 作用的靶細胞，因此呈現正反饋現象，即少量的白介素2可引發(fā)強烈的免疫反應，這也是細胞因子的自分泌現象。自從美國學者Rosenberg發(fā)現白介素2誘導的淋巴細胞具有強烈的腫瘤細胞殺傷能力（LAK）以來，白介素2的應用就更加廣泛，尤其對于腫瘤和病毒感染的治療，取得了一定的效果。但是，白介素2的體內半衰期極短，有研究認為其體內半衰期僅為20分鐘，因此，目前應用多主張大劑量連續(xù)輸注，增加了費用并導致使用的不便。而且大劑量使用白介素2還有諸如發(fā)熱，水腫，骨髓抑制等副作用。

 

      其他白介素的使用則遠不如白介素2廣泛，臨床報道的僅有白介素3用于治療血液系統(tǒng)疾病，白細胞介素5用于治療寄生蟲感染，白細胞介素12用于糾正艾滋病后者的TH1細胞進行性減少，白介素4和白介素13可誘導B細胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的類別而分泌Ig，因此抑制這兩種因子的活性可預防I型超敏反應的發(fā)生，抑制白介素6活性，可治療某些自身免疫病如慢性腎小球腎炎，銀屑病等。

 

      （4）腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子，可直接誘導腫瘤細胞的凋亡，根據其結構和來源又可分為兩類，即由單核巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子－α和由活化的T細胞產生的腫瘤壞死因子－β，后者即舊稱淋巴毒素，臨床用于腫瘤治療者為前者。最近還發(fā)現了腫瘤壞死因子家族的一些新成員，但尚未見到臨床應用的報道。包括腫瘤壞死因子－α又稱惡病質素，大劑量應用于人體后面積引起惡病質狀態(tài)，表現為進行性削瘦、脂肪重新分布等。

 

      （5）趨化因子：趨化因子是一組具有趨化作用的細胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應答局部，參與免疫調節(jié)和免疫病理反應，他們多為小于100個氨基酸的小分子多肽，根據結構可主要分為4個趨化因子亞家族：CXC、CCC、C、CX3C亞家族，其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。CXC家族成員多數基因定位于第4對染色體，包括白細胞介素8、IP－10（IFN inducible protein-10）等，CC家族成員多數基因定位于第17對染色體，包括MIP－1α，β(macrophage inflammatory protein)、 MCP-1(macrophage chemotactic protein)、RANTES(regulated upon activation、normal T expressed and secreted)等。C家族只有一個成員 lymphotactin，基因定位 于1號染色體。CX3家族也只有一個成員fractalkine(neurotactin)，基因定位于第16對染色體。

 

      （6）生長因子：生長因子的作用范圍極其廣泛，可促進機體不同細胞的生長，可以認為，人體的生長發(fā)育與形形色色的生長因子密切相關。在機體發(fā)育期尤其明顯。在胚胎期和新生期的動物體內可發(fā)現多種生長因子，如促肝細胞生長因子，神經細胞生長因子等等，一旦進入成年期，機體生長減緩，生長因子基因關閉，體內生長因子含量明顯下降，甚至消失。當機體細胞受到損傷大量死亡時，生長因子基因活化，重新釋放大量相關的生長因子，以保證損傷的修復。體液生長因子的缺乏，會直接影響機體的發(fā)育和功能因此對于此類患者，生長因子的使用是唯一有效的治療手段，隨著科學研究的進步，將生長因子基因轉導入相應的靶細胞，使其恢復功能，可能是更有希望的方向。

 

      （7）胸腺制劑：我們的免疫系統(tǒng)會隨年齡的增長而衰老，最新研究表明，人體內最先衰老的器官就是免疫器官－胸腺，有研究證明，胸腺從人出生后不久即已開始衰老。至18歲后基本喪失功能。此后，血循環(huán)中一群稱為長命淋巴細胞的免疫活性細胞代替胸腺行使功能。但這些長命淋巴細胞的平均壽命也只有30年，即進入中年（約為48歲左右），后，長命淋巴細胞開始死亡，此種并非疾病而致，而是一種主動的自然死亡，又稱為細胞凋亡或細胞自殺。隨著這些細胞數目的陸續(xù)減少，免疫應答能力尤其是細胞免疫能力逐漸下，導致頻發(fā)的病毒或胞內菌感染，而抑制性T細胞的功能衰退，則極易導致自身免疫病的發(fā)作，一項調查表明，60歲以上人群中，血清自身抗體濃度增高，種類增多，就是自身免疫反應的后果。對于此種情況，應用胸腺制劑如胸腺肽、胸腺素、胸腺5肽等都會取得良好的效果。但目前胸腺制劑多為混合物，其結構尚不明確，胸腺5肽則具有結構明確，作用特異的優(yōu)點。

 

（8）其他：臨床常用者如轉移因子，胎盤因子等，都屬于免疫活性細胞的分泌產物，臨床應用也有一定效果。但由于對其結構及作用機理尚未完全闡明，故影響其進一步的廣泛應用。