惡性腦膠質瘤臨床個體化化療

導讀：生長于顱內的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質發生的原發性腦瘤和由身體其他部位轉移至顱內的繼發性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內壓升高,威脅人的生命，而顱內壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發生腦轉移，因此要格外關注。

惡性腦膠質瘤臨床個體化化療



由于惡性腦膠質瘤的侵襲性生長特性，手術難以大范圍的徹底切除。手術后輔以放療可以提高膠質瘤的治療效果，但由于放射劑量的限制和有相當一部分腫瘤對放療不敏感，大多數腫瘤還是難免復發。化療對進一步殺滅殘存腫瘤細胞起很重要的作用。綜合12個隨機對照研究進行Meta 分析表明，化療確實可以延長膠質瘤病人的生存時間。新藥替莫唑胺也被多中心臨床III期研究所證實增加到放療較單純放療能延長膠質瘤病人生存。然而，化療對膠質瘤的治療效果還不理想，臨床化療有效率較低，生存時間延長不顯著。如何提高化療療效是亟待解決的問題。

化療是膠質瘤重要的輔助治療方法，然而，有肯定療效的化療方案不多。我們前期對惡性膠質瘤體外化療藥物敏感性試驗研究表明，替尼泊甙（teniposide, VM-26）和順鉑（cisplatin, DDP）是對膠質瘤敏感性相對較高的藥物。所以，我們采用VM-26+DDP聯合化療方案治療惡性膠質瘤患者，探討其治療效果和毒副作用。15例患者進入療效評價和生存分析，1例（7％）完全緩解（complete response, CR），2例（13％）部分緩解（partial response, PR），9例（60％）穩定（stable disease, SD），3例（20％）進展（progressive disease, PD）。客觀有效率（CR+PR）為20％，疾病控制率(CR+PR+SD)為80％。全組1年生存率為58％。該方案客觀有效率一般，特點是疾病穩定率比較高。VM-26+DDP聯合化療的III、IV級粒細胞減少發生率較高（20％），但可在一周內自行恢復或經短期（3－5天）G-CSF對癥處理后恢復正常。II級脫發也較常見（35％）。

惡性腦膠質瘤對化療藥物耐藥是導致化療療效不佳的重要原因。體外藥敏試驗有助于排除無效藥物、篩選敏感藥物，避免盲目/無效化療。我們據體外藥敏試驗結果指導臨床化療方案制定，把藥敏結果和臨床實際化療療效相結合，對兩者間的符合情況進行了評估。29例進入療效評價，體外藥敏試驗結果與臨床治療效果的總符合率為82.8％，陽性符合率為71.4％，陰性符合率為93.3％。有敏感藥物組化療的客觀有效率為（CR+PR）28.6％,疾病控制率為(CR+PR+SD)為71.4％；沒有發現敏感藥物(憑臨床經驗用藥)組無CR、PR，SD 1例，PD 14例, 客觀有效率為0,疾病控制率為為6.7％。這說明雖然體外藥敏敏感體內不一定有效，但體外藥敏不敏感體內有效的可能性更小，體外藥敏試驗至少可以為臨床用藥起到篩選作用。
由于體外藥敏試驗需要具備細胞培養的實驗室條件，且受試驗方法限制有一定的成功率，不是每個病人均能得到試驗結果。因此，需要尋找新的指導臨床用藥的指標。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)是經研究證實比較肯定地與惡性腦膠質瘤對亞硝脲類和新藥替莫唑胺（temozolomide, TMZ）耐藥的指標。我們在化療前，用免疫組織化學方法檢測惡性膠質瘤組織MGMT蛋白表達，據MGMT測定結果選擇化療方案，對MGMT表達陽性者采用不含亞硝脲類和替莫唑胺的方案進行化療，MGMT表達陰性者用藥不受限制。32例病人取得了較好的近期療效，客觀有效率為35％，疾病控制率為73％。

既然體外藥敏試驗和MGMT表達檢測都可以作為指導惡性腦膠質瘤個體化化療的方法,那么既是敏感藥物又符合MGMT表達情況的化療是否較單一方式更有效呢?我們總結了49例符合MGMT表達情況用藥,且其中22例符合敏感藥物的結果,客觀有效率（CR+PR）為33％，疾病控制率(CR+PR+SD)為73％,較單一方式沒有明顯提高。這可能是由于兩者均檢測的是腫瘤細胞的耐藥性，作用可以相加但沒有協同。

對占半數以上的MGMT表達陽性的惡性膠質瘤病人采用什么樣的化療策略？選用非亞硝脲類和TMZ進行化療，可避免MGMT導致的耐藥，是一個可以考慮的選擇。然而，臨床上甲基化類藥物是惡性膠質瘤的主要化療藥物，特別是TMZ口服方便，不良反應輕微，耐受性好。研究提示TMZ和細胞DNA作用形成的O6-甲基鳥嘌呤被MGMT修復，從而耗竭MGMT起到一定的自身克服耐藥的作用。為此，我們比較了含亞硝脲類方案、含替莫唑胺方案及不含亞硝脲和替莫唑胺三類化療方法，對MGMT陽性表達的惡性膠質瘤病人化療的近期療效和不良反應，以期為MGMT陽性膠質瘤病人的化療選擇提供臨床依據。51例惡性腦膠質瘤病人接受三組化療方案化療：含亞硝脲類藥物化療組11例，含替莫唑胺化療組18例，不含亞硝脲和替莫唑胺化療組22例。總的51例病人的客觀有效率（CR+PR）為20％，疾病控制率(CR+PR+SD)為59％。含亞硝脲類藥物化療組、含替莫唑胺化療組、不含亞硝脲和替莫唑胺化療組的客觀有效率及疾病控制率分別為:0%和18.2％、16.7％和61.1％、31.8％和77.3％。不含亞硝脲和TMZ化療組的客觀有效率和疾病控制率均較含亞硝脲化療組高，有統計學差異（P＜0.05＝。研究結果表明：MGMT陽性表達的惡性膠質瘤病人不加選擇地用藥，化療有效率較低；不含亞硝脲和替莫唑胺化療組有較高的有效率，是MGMT陽性表達的惡性膠質瘤病人值得推薦的方案；含替莫唑胺化療組有一定的有效率，耐受性好，不宜放棄在MGMT陽性表達的惡性膠質瘤病人的應用，但尚許探索更有效的用藥方法；含亞硝脲類藥物化療組在MGMT陽性表達的惡性膠質瘤病人療效不佳。

新藥替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）在國外的報道中對惡性腦膠質瘤有較好的療效和良好的安全性，我們評價了該藥治療國人惡性腦膠質瘤的近期療效和不良反應，并且分析療效和耐藥分子MGMT表達的相關性。31例惡性腦膠質瘤患者用含TMZ的方案進行化療，用免疫組織化學方法檢測患者腫瘤組織MGMT蛋白表達。31例患者總的客觀有效率（CR+PR）為25.8％，疾病控制率(CR+PR+SD)為61.3％。間變性星型細胞瘤(anaplastic astrocytoma , AA)患者的客觀有效率和疾病控制率分別為35.7％（5/14）和71.4％(10/14)，多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）患者的客觀有效率和疾病控制率分別為8.3％（1/12）和41.7％(5/12)。MGMT陽性表達組和非陽性表達組的有效率分別為15.8％和41.7％，疾病控制率為52.6％和75％，兩組的有效率和疾病控制率無統計學顯著性差異（（P＞0.05）。含TMZ化療的較常見的不良反應是I-II級的中性粒細胞減少（27.2%）、惡心/嘔吐（12.3%）和肝功能損傷（12.3%）。III級不良反應為腹痛（1.2%）和疲勞（3.7%）。IV級中性粒細胞減少發生在一例TMZ聯合VM26化療的病人的第一個周期（1.2%）。含新藥TMZ方案化療對中國人惡性腦膠質瘤有較好的近期療效，和國外文獻報道療效相似，沒有明顯人種差異，不良反應大多為輕到中度，耐受性好。MGMT陽性表達者TMZ治療的近期療效相對較非陽性表達者低，但沒有統計學顯著性差異。

雖然新藥TMZ的臨床應用為惡性腦膠質瘤的化療開啟了新的篇章，以體外藥敏試驗和檢測腫瘤組織MGMT表達來指導惡性腦膠質瘤個體化化療，也可以進一步優化近期療效，但惡性腦膠質瘤的化療療效仍不令人十分滿意。在進一步克服耐藥改善療效方面也有很多工作需要繼續深入，例如TMZ分一天兩次口服和順鉑聯合、TMZ低劑量連服7天每2周方案、TMZ低劑量連服21天每4周方案等；檢測其他預測療效分子，如染色體1p/19q雜合性缺失、P53改變等；另外，需要尋找治療惡性腦膠質瘤的新的治療靶點。膠質瘤的惡性進展涉及到癌基因的擴增和過表達，抑癌基因的缺失及一些重要的信號傳導通路的異常。針對腫瘤細胞內傳導通路（包括腫瘤生長、侵襲和轉移等）上的特異（或相對特異）分子的靶向治療是近年的研究熱點。分子靶向治療較特異的攻擊腫瘤細胞而對正常細胞損傷較小，有望是傳統細胞毒類化療以外的惡性膠質瘤化學治療的突破口。
關鍵詞 惡性腦膠質瘤；MGMT；化學治療；體外藥敏試驗；替莫唑胺；免疫組化

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