專訪中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所張叔人研究員

    國內(nèi)腫瘤免疫領(lǐng)域著名專家張叔人研究員結(jié)合其自身長期從事科研及法規(guī)制定的工作經(jīng)驗(yàn)，與生物谷編輯進(jìn)行交流，以下是具體的訪談內(nèi)容。

    問：在腫瘤治療方法上，相對(duì)于傳統(tǒng)的化療、放療而言，腫瘤疫苗的優(yōu)勢在哪里？

    答：目前每一種抗腫瘤的療法都有局限性。化療遇到的關(guān)鍵問題是腫瘤的耐藥性及其毒副作用。前者使得化療失效，后者即殺傷了腫瘤，也破壞了機(jī)體的免疫功能，通俗說法也就是傷了元?dú)狻Ｒ虼耍�臨床醫(yī)生也認(rèn)為有些病人是過度治療，有可能加速病情的惡化。

    放療同樣遇到與化療相似的問題。其一有些腫瘤對(duì)放療不敏感、其二是其嚴(yán)重的副作用破壞免疫系統(tǒng)，以及造成正常組織的嚴(yán)重?fù)p傷，如肺纖維化同樣可置人于死地。盡管如此，我們?nèi)圆荒芊裾J(rèn)放化療在目前腫瘤治療中的巨大貢獻(xiàn)。

    腫瘤疫苗的臨床療效已獲得了認(rèn)可。它與放化療最大的不同點(diǎn)是可以產(chǎn)生腫瘤特異性殺傷細(xì)胞，并能產(chǎn)生免疫記憶。因其特異性強(qiáng)，安全性顯著優(yōu)于放化療。目前，腫瘤疫苗臨床效果有限，腫瘤疫苗治療與腫瘤三大常規(guī)療法有明顯的互補(bǔ)性，尤其在大的腫瘤負(fù)荷清除后，應(yīng)用腫瘤疫苗對(duì)于亞臨床病灶的清除，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要意義。
    問：您剛才提到腫瘤疫苗的臨床療效已獲得了認(rèn)可，具體指的是？

    答：即今年4月份美國FDA正式批準(zhǔn)了第一個(gè)個(gè)體化的前列腺癌治療性疫苗Provenge通過臨床研究，正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。這是一個(gè)里程碑，即疫苗治療腫瘤的療效已得到認(rèn)可。Provenge是十年前研制的腫瘤疫苗。如今人們對(duì)于腫瘤免疫有了更多的認(rèn)識(shí)，更為先進(jìn)的腫瘤疫苗會(huì)不斷涌現(xiàn)。

    問：說到這，讓我想起了幾乎在Provenge獲得FDA批準(zhǔn)臨床研究的同期，一起圍繞世界首款獲新藥認(rèn)證的基因治療藥物“今又生”（Gendicine）的歸屬戰(zhàn)火也在美燃起。曾有學(xué)者直言不諱的提出，細(xì)胞治療腫瘤遠(yuǎn)比基因治療腫瘤效果要好的多，發(fā)展空間也要更大，您是如何來看待這一問題的呢？

    答：本人對(duì)于“今又生”的設(shè)計(jì)思路不看好。約有50%的腫瘤中的抑癌基因P53是突變型的，失去了抑癌作用。“今又生”試圖用腺病毒載體插入野生型P53，感染腫瘤細(xì)胞后表達(dá)野生型P53，達(dá)到抑制癌細(xì)胞的作用。因病毒載體尚未解決靶向性問題，因此，使用方法是直接注入腫瘤局部。然而，為了安全性，經(jīng)改造的病毒載體只能感染一次，不能復(fù)制，因此，它不可能均勻分布在所有的腫瘤細(xì)胞中。被感染的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，未感染的癌細(xì)胞則仍可持續(xù)生長，因此影響療效。臨床研究中“今又生”對(duì)P53未突變的少量病例也可產(chǎn)生一些療效，有可能是腺病毒的免疫刺激作用，而對(duì)于局部腫瘤產(chǎn)生的旁效應(yīng)。通過進(jìn)入瘤內(nèi)表達(dá)阻斷腫瘤內(nèi)部與生長相關(guān)的分子，作為基礎(chǔ)研究可以，作為臨床制劑不太可取。但如果結(jié)合表達(dá)活化免疫細(xì)胞的分子或抑制血管生成因子的基因，可能會(huì)顯著提高基因治療腫瘤的效果。從目前臨床使用的細(xì)胞治療和基因治療腫瘤項(xiàng)目相比，前者效果較好也是事實(shí)。但是這不意味著基因治療就一定比細(xì)胞治療差，他們都屬于年輕的生物治療手段，均處于發(fā)展的初期。如果將攜帶誘導(dǎo)免疫作用因子基因的溶瘤病毒，也視為基因治療，那么它的治療效果可能比某些細(xì)胞治療更有效。

    問：什么因素阻礙了生物治療特別是腫瘤疫苗對(duì)腫瘤的療效？

    答：這個(gè)問題一言難盡。前一段時(shí)間我接受了教育部組織編寫的科學(xué)難題，其中我承擔(dān)了腫瘤疫苗治療腫瘤存在的難題。腫瘤疫苗主要由腫瘤相關(guān)抗原和佐劑組成，那么臨床腫瘤疫苗治療效果有限是抗原不好，還是佐劑不行？實(shí)際應(yīng)用中，更多的問題是來自于腫瘤患者的內(nèi)部，涉及了各種各樣的腫瘤逃脫免疫監(jiān)視和攻擊的機(jī)制。同理，其他生物治療如細(xì)胞過繼免疫治療也會(huì)遇到同樣的難題。如有些腫瘤細(xì)胞上的MHC I類分子表達(dá)低下或缺乏，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞無法識(shí)別。雖然有的腫瘤表達(dá)MHC-I類分子，然而，涉及抗原加工、轉(zhuǎn)運(yùn)和伴隨的一些分子表達(dá)降低，使腫瘤細(xì)胞形成無結(jié)合抗原肽的MHC-I類分子。這種空載的MHC-I類分子不僅妨礙了CTL對(duì)腫瘤的識(shí)別，它與NK細(xì)胞的KIR結(jié)合，也關(guān)閉了NK細(xì)胞對(duì)其殺傷。許多腫瘤細(xì)胞表達(dá)B7-H1、FasL、HLA-E、HLA-G等可引起免疫細(xì)胞的凋亡或抑制。已知免疫細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素是抗腫瘤的重要細(xì)胞因子，然而它可以上調(diào)IDO分子表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均可產(chǎn)生的大量免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10、PGE2等干擾了抗腫瘤免疫效應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞等均參與了免疫抑制，促進(jìn)了腫瘤逃逸。此外，免疫效應(yīng)細(xì)胞的缺陷如T和NK細(xì)胞的活化鏈z缺失，則無法產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。

    個(gè)體化治療是未來腫瘤治療的主要方式，關(guān)鍵是要了解每個(gè)患者的內(nèi)情，有的放矢的治療，將會(huì)大幅度提高療效。
    問：您在十五期間主持完成了國家863項(xiàng)目腫瘤趨化抗原核酸疫苗研究，建立了新型的抗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌和廣譜腫瘤基因疫苗。他們在臨床方面的效果如何呢？

    答：“趨化抗原核酸疫苗”已獲國家專利和部分國家的國際專利。目前，該項(xiàng)目獲得國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助，正在進(jìn)行臨床前研究，尚未進(jìn)入臨床研究。

    問：那您實(shí)驗(yàn)室的下一步研究重點(diǎn)是？

    答：我們主要研究腫瘤免疫機(jī)制，重點(diǎn)是腫瘤免疫逃逸機(jī)制；創(chuàng)造更為有效的生物治療手段以及腫瘤干細(xì)胞的研究。前兩點(diǎn)作為研究重點(diǎn)很好理解，之前也談到一些。腫瘤干細(xì)胞是在我們老院所長張友會(huì)教授倡導(dǎo)下近幾年才開展的研究內(nèi)容，至今我們在國際上已發(fā)表3篇論文。腫瘤干細(xì)胞對(duì)放化療抵抗，是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的罪魁禍?zhǔn)祝�也是我們要啃的硬骨頭。如果能把腫瘤干細(xì)胞拿下，對(duì)于癌癥的攻克將起到至關(guān)重要的作用。

    問：即將在天津召開的的細(xì)胞治療會(huì)議上，您為什么會(huì)選擇臨床應(yīng)用體細(xì)胞制備室設(shè)計(jì)理念的作為演講主題呢？
    答：天津會(huì)議主辦方主要從事成體干細(xì)胞的研究和應(yīng)用，會(huì)議涉及部分體細(xì)胞治療腫瘤的內(nèi)容。本人從事腫瘤干細(xì)胞研究和免疫治療腫瘤的研究，與前者的研究方向是不同的。開展臨床體細(xì)胞治療兩者相同之處就是對(duì)體細(xì)胞制備室的要求是一樣的。上世紀(jì)90年代初LAK細(xì)胞治療腫瘤在我國曾產(chǎn)生過一次高潮。由于制劑不規(guī)范，產(chǎn)生了一些不良反應(yīng)，衛(wèi)生部立即發(fā)文終止了應(yīng)用。但當(dāng)年為了配合我國基因工程白介素2的報(bào)批，允許部分單位開展LAK臨床應(yīng)用研究。受衛(wèi)生部邀請(qǐng)，我參加了對(duì)開展LAK細(xì)胞治療相關(guān)單位的檢查。一同還有生物制品檢定所負(fù)責(zé)藥廠GMP認(rèn)證的陳啟林主任，他負(fù)責(zé)體細(xì)胞制備室的檢查。此間，我從陳主任那里學(xué)得一些GMP有關(guān)硬件設(shè)施的管理理念。90年代初參與了衛(wèi)生部制定有關(guān)體細(xì)胞臨床應(yīng)用的管理文件，此后又參與了修訂。去年又參與了衛(wèi)生部第三類醫(yī)療技術(shù)有關(guān)法規(guī)的制定。今年應(yīng)邀參與了臨床體細(xì)胞制備室的基本要求的制定。雖然尚未公布，但其設(shè)計(jì)理念對(duì)于原有制備室的改造和新制備室的建立會(huì)有促進(jìn)作用，促使我國臨床體細(xì)胞治療逐漸走上正規(guī)化。從9 0年代以來我已走訪了美國和日本從事體細(xì)胞制備的車間。應(yīng)邀參觀了國內(nèi)大量的體細(xì)胞制備室。其設(shè)計(jì)良莠不齊，存在各種各樣的問題。雖然我國衛(wèi)生部將部分體細(xì)胞治療歸為第三類醫(yī)療技術(shù)，但它終歸是在體外加工后回輸體內(nèi)的制劑。因此其制備過程、制備環(huán)境，以及終制劑的質(zhì)量控制與制藥沒有本質(zhì)的區(qū)別。一個(gè)人的細(xì)胞就是一批制劑、人為操作多，其終制劑不能完成所有的檢菌就要輸入體內(nèi)，因此，管理應(yīng)更加嚴(yán)格。由于上述的特殊經(jīng)歷，我對(duì)體細(xì)胞治療相關(guān)法規(guī)了解的多一些，理解的深一些。而從事體細(xì)胞制備的人多來自實(shí)驗(yàn)室的研究人員，往往對(duì)GMP了解的還不深。我講的內(nèi)容也是為了提高該領(lǐng)域的研究人員對(duì)GMP的認(rèn)識(shí)。

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