盤點(diǎn)2009年晚期腎癌治療新進(jìn)展(下)

導(dǎo)讀：腎癌又稱腎細(xì)胞癌，起源于腎小管上皮細(xì)胞，可發(fā)生于腎實(shí)質(zhì)的任何部位，少數(shù)侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發(fā)病與吸煙、解熱鎮(zhèn)痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關(guān)，另有些職業(yè)如石油、皮革、石棉等產(chǎn)業(yè)工人患病率高。治療主要是手術(shù)切除，放射治療化學(xué)治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應(yīng)用于腎癌，使得該病治療取得突破性進(jìn)展。

原有靶向藥物研究繼續(xù)深入
    既往用于轉(zhuǎn)移性腎癌的靶向藥物包括索坦（舒尼替尼）、多吉美（索拉非尼）、阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯(lián)合干擾素-α（IFN-α）、替西羅莫司4種靶向治療藥物，繼續(xù)完善其臨床研究，無論是單藥，還是相互間聯(lián)合或者與化療聯(lián)合，都取得了一定的進(jìn)展。

單藥治療 
    阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯(lián)合干擾素已經(jīng)被證實(shí)可以提高進(jìn)展期腎癌的有效率，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存，歐洲于2007年8月批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，NCCN也將其推薦為轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療。2009年ASCO大會(huì)報(bào)道了AVOREN研究的最終結(jié)果，阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯(lián)合干擾素治療組與單藥干擾素治療的客觀有效率分別為31%與12%，中位PFS分別為10.4個(gè)月與5.5個(gè)月，而兩組OS分別為22.9個(gè)月與20.6個(gè)月，但由于患者治療失敗后接受了后續(xù)治療，未能得到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣結(jié)果在美國(guó)CALGB90206研究也得到了證實(shí)，聯(lián)合治療組和單藥治療組的PFS分別為8.5個(gè)月和5.2個(gè)月，OS分別為18.3個(gè)月和17.4個(gè)月。分層分析顯示，兩組MSKCC評(píng)分為低危的患者OS分別為32.5個(gè)月和33.5個(gè)月，中危患者分別為17.7個(gè)月和16.1個(gè)月，高危患者分別為8.4個(gè)月和4.9個(gè)月。阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯(lián)合IFN-α顯著改善了RR和PFS，且OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。正是基于上述結(jié)果，美國(guó)FDA于2009年8月將其批準(zhǔn)用于進(jìn)展期腎癌的治療。    
    有關(guān)索坦（舒尼替尼）的研究主要集中于療效相關(guān)因素研究。美國(guó)紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心（MSKCC）的一項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床研究分析了與接受索坦（舒尼替尼）治療者總生存（OS）相關(guān)的預(yù)后因素。其多變量分析結(jié)果顯示，血鈣濃度較低、診斷至治療間隔≥1年、乳酸脫氫酶水平較低、血紅蛋白濃度較高、ECOG行為狀態(tài)（PS）評(píng)分為0、無骨轉(zhuǎn)移的患者，其總生存較長(zhǎng)。此外，韓國(guó)學(xué)者的研究結(jié)果也證實(shí)了索坦（舒尼替尼）治療mRCC的臨床療效與種族無關(guān)。

靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用 
    多種靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方面取得了成功，但總體客觀有效率最高不超過40%，另外有些患者由于不能耐受不良反應(yīng)，不能接受某些靶向藥物的治療，導(dǎo)致其療效受限。目前已經(jīng)開始嘗試靶向藥物與細(xì)胞因子、靶向藥物與化療及靶向藥物間的聯(lián)合，提高客觀有效率與改善生存。 
    現(xiàn)有靶向藥物中，以多吉美（索拉非尼）為主進(jìn)行的聯(lián)合治療嘗試較多，如聯(lián)合化療、白介素-2、IL-21、依維莫司等，2009年ASCO大會(huì)報(bào)告了以多吉美（索拉非尼）聯(lián)合吉西他濱與卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床研究（SOGUG-02-06試驗(yàn)），該研究納入40例轉(zhuǎn)移性腎癌患者，接受多吉美（索拉非尼）400 mg bid+卡培他濱+吉西他濱聯(lián)合治療，21天為一周期，6周期后接受多吉美（索拉非尼）400 mg bid維持治療。結(jié)果顯示，患者的PFS為10.32個(gè)月，RR為47.22%。最常見的3級(jí)以上毒性反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)（27.8%），其次為疲乏（16.7%）和中性粒細(xì)胞減少（13.9%）。該臨床研究的初步結(jié)果優(yōu)于先前的吉西他濱和卡培他濱治療RCC的結(jié)果（PFS 5~8個(gè)月，RR 8%~16%）及多吉美（索拉非尼）單藥治療的結(jié)果（PFS 6~8個(gè)月，RR 5%~24%）。我科單中心、單組研究以多吉美（索拉非尼）聯(lián)合吉西他濱、5-氟脲嘧啶（5-FU）治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效率亦達(dá)到37%。 
    另外還有阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯(lián)合CCI-779治療的研究，共入組患者35例，25例可評(píng)價(jià)，阿瓦斯汀（貝伐單抗）10 mg/kg,q2w，CCI-779 25 mg qw，結(jié)果顯示PR率為16%，SD率為72%，在TKI治療失敗的患者中，臨床獲益率仍有88%。RAD-001聯(lián)合多吉美（索拉非尼）治療的Ⅰ期臨床研究，入組患者15例，13例可評(píng)價(jià)，3例PR，6例穩(wěn)定；這些研究尚在繼續(xù)。

靶向治療藥物序貫應(yīng)用 
    RECORD-1研究證實(shí)了VEGFR-TKI治療失敗后接受依維莫司治療有獲益，這為TKI治療失敗后序貫應(yīng)用依維莫司治療提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但除此之外，其他靶向藥物之間如何進(jìn)行序貫應(yīng)用，尚無明確證據(jù)，這是臨床醫(yī)生面臨的新問題。 
    2009年ESMO大會(huì)上AVOEN研究公布了一項(xiàng)數(shù)據(jù)，即采用阿瓦斯汀（貝伐單抗）+IFN→TKI序貫治療的患者中位OS可達(dá)38.6個(gè)月，值得關(guān)注。入組AVOEN研究的649例患者中，BEV+IFN治療組與安慰劑+IFN治療組分別有180例（55%）與202例（63%）治療失敗后接受了后續(xù)治療，大部分（分別為148例與171例）接受了1種或2種后續(xù)TKI靶向治療，如多吉美（索拉非尼）、索坦（舒尼替尼），結(jié)果顯示阿瓦斯汀（貝伐單抗）+IFN治療組與安慰劑+IFN治療組兩組人群接受后續(xù)靶向治療后，中位總生存分別為38.6個(gè)月與33.6個(gè)月。這與索坦（舒尼替尼）Ⅲ期臨床試驗(yàn)最終結(jié)果報(bào)告的中位OS 26.4個(gè)月有了明顯改善，雖然研究結(jié)果仍需要大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，但提示靶向藥物序貫治療可以提高患者的OS。
結(jié)語(yǔ) 
    由于腎癌自身的生物學(xué)特點(diǎn)，以及基礎(chǔ)研究的發(fā)展，使之成為實(shí)體瘤中靶向治療獲得成功的典范，相信對(duì)于腎癌，尤其是轉(zhuǎn)移性的腎癌治療，將會(huì)擁有更多和更加有效的治療手段。未來的發(fā)展趨勢(shì)，很有可能是尋找晚期腎癌的生物標(biāo)志物，用于指導(dǎo)種體化的靶向治療，從而更好地造福晚期腎癌患者。
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