腎癌免疫治療歷史、研究現(xiàn)狀和展望

導(dǎo)讀：腎癌又稱腎細(xì)胞癌，起源于腎小管上皮細(xì)胞，可發(fā)生于腎實質(zhì)的任何部位，少數(shù)侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發(fā)病與吸煙、解熱鎮(zhèn)痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關(guān)，另有些職業(yè)如石油、皮革、石棉等產(chǎn)業(yè)工人患病率高。治療主要是手術(shù)切除，放射治療化學(xué)治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應(yīng)用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

 
 腫瘤生物免疫治療

腎癌免疫治療的歷史、研究現(xiàn)狀及展望
《現(xiàn)代泌尿外科雜志》2007年3月11卷3期
  作者：馬建輝 (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京  100021)
【關(guān)鍵詞】  腎癌；免疫治療

　　腫瘤免疫治療始于19世紀(jì)末，至今經(jīng)歷了約120年，前100年有一些制劑用于晚期腫瘤的治療，但并未成為有效的治療手段，直到20世紀(jì)80年代提出了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(biological response modifiers, BRMs)的概念，開創(chuàng)了現(xiàn)代腫瘤生物治療。經(jīng)20多年的臨床實踐證明，干擾素(interferon, IFN)或白介素2(interleukin2, IL2)已成為治療晚期腎癌的有效手段之一，由于有效率低，與安慰劑對照組相比細(xì)胞因子治療組中位生存期未見延長[1]，尚未找到理想的聯(lián)合治療方案。本世紀(jì)的實驗及臨床研究結(jié)果顯示抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及受體類制劑治療晚期腎癌具有良好的耐受性和明顯的療效，我們即將迎來腫瘤的分子靶向治療時代。
　　1  歷史回顧
19世紀(jì)末，美國Coley醫(yī)生利用誘導(dǎo)人工感染治療晚期癌癥，但由于許多患者死于感染，而改用滅活的化膿性鏈球菌及靈桿菌濾液(Coley毒素)，在以后的40多年中治療了包括腎癌在內(nèi)的1200多例各種不同的癌癥患者，至少有30人存活了30年以上[2]。現(xiàn)在已清楚Coley毒素的有效成分為細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，它激發(fā)了患者的抗腫瘤非特異免疫反應(yīng)。由于這種制劑不穩(wěn)定，Coley醫(yī)生的結(jié)果難以再現(xiàn)，這種治療方法漸漸被人們所遺忘。20世紀(jì)50-70年代相繼將短小棒桿菌、卡介苗、轉(zhuǎn)移因子和免疫核糖核酸等用于腫瘤的治療，只有卡介苗用于治療膀胱尿路上皮原位癌及手術(shù)后膀胱灌注預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)收到了令人滿意的結(jié)果，并沿用至今。而在腎癌治療方面，上述各種治療方法由于缺乏嚴(yán)格的隨機對照研究，尚不能明確具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平的客觀療效。
　　2  研究現(xiàn)狀
　　2.1  細(xì)胞因子  自從基因工程技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中大規(guī)模使用后，細(xì)胞因子是應(yīng)用最廣泛、療效最明確的一類BRMs。
　　2.1.1  腫瘤壞死因子  腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是現(xiàn)代免疫治療早期用于腫瘤治療的細(xì)胞因子之一。TNF局部應(yīng)用治療皮膚惡性腫瘤的有效率可高達63%，而在全身應(yīng)用治療腫瘤的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中幾乎未見客觀療效反應(yīng)，且毒性反應(yīng)重。目前TNF以局部應(yīng)用為主。
　　2.1.2  IFN  IFN是第一個用于臨床的重組基因細(xì)胞因子，因連接的受體不同分為2型，IFNα、IFNβ、IFNτ、IFNω為Ⅰ型，IFNγ為Ⅱ型。一般文獻中將IFNα的用量分為低劑量(≤3MIU/d)、中等劑量(5-10MIU/d)和高劑量(≥10MIU/d)。常用治療劑量是9-18MIU/d，皮下或肌肉注射，每周3次。大多數(shù)學(xué)者建議治療持續(xù)時間至少3個月。為增加患者對干擾素的耐受能力，可采用階梯式遞增方案，即開始時用3MIU/d×1周，6MIU/d×1周，以后改為9MIU/d×(8-10)周。按照WHO評價藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)，單獨應(yīng)用IFNα治療轉(zhuǎn)移性腎癌國外大量臨床隨機對照研究報道顯示其有效率約為10%-20%，平均15%，CR 3%-5%。部分緩解的緩解期平均約4-6個月[3]。為提高療效、減少IFNα的毒副作用，國外學(xué)者進行了IFNα聯(lián)合其他藥物的臨床實驗研究，目前的研究結(jié)果顯示，IFNα+IL2可提高對轉(zhuǎn)移性腎癌的有效率，但生存率與單獨應(yīng)用干擾素相比無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。IFNα分別聯(lián)合5Fu、長春花堿、13CRA等生物化療方案與單獨IFNα方案相比有效率雖無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但他卻降低了患者的生存質(zhì)量。長效IFNα也已試用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，雖然血漿的半衰期延長，但其療效無顯著提高，副反應(yīng)也未減少。隨機對照研究結(jié)果顯示IFNγ治療轉(zhuǎn)移性腎癌無效[4]。
　　2.1.3  IL2  1992年美國FD批準(zhǔn)將IL2用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。根據(jù)IL2的用量分為大劑量方案和小劑量方案，一般認(rèn)為對用藥劑量達到需要住院監(jiān)護的程度稱為大劑量方案。1995年至2000年美國國立癌癥研究所(national cancer institute, NCI)系列報道了用大劑量方案[IL2(6-7.2)×105IU/(kg・8h)，15min內(nèi)靜脈注射，第1天至5天，第15天至19天，間隔9d后重復(fù)一次]。治療255例轉(zhuǎn)移性腎癌的結(jié)果，CR 6.7%(17/255)，PR 7.8%(20/255)，總有效率14.4%；部分緩解的患者中位緩解期20個月(3-97個月)，完全緩解的患者中位緩解期>80個月(7-130個月)[56]。由于應(yīng)用大劑量IL2方案的毒副反應(yīng)重，甚至有4%的患者死于用藥并發(fā)癥。Kammula等[7]總結(jié)美國NCI用大劑量IL2治療晚期腫瘤的結(jié)果，并對比了每周期平均用藥13次(155例)與用藥7次(809例)對療效及毒副作用的影響，發(fā)現(xiàn)后者IL2用量減少了近50%，但有效率沒有降低，毒副反應(yīng)明顯減少，沒有與IL2相關(guān)的死亡病例。為減低毒副反應(yīng)美國NCI提出了小劑量IL2方案：IL2 250000IU/kg，皮下注射，5d/周×1周，IL2 125000IU/kg，皮下注射，5d/周×6周，每8周為一周期。2000年Huland等[89]報道了霧化吸入IL2治療腎癌肺轉(zhuǎn)移的Ⅰ期臨床實驗結(jié)果，霧化吸入IL2 15MIU/m2，1次/d，連續(xù)4周，用每日霧化吸入量10%的IL2皮下注射。霧化吸入IL2最大用量達36MIU/d。2004年Huland等報道了用此方法治療199例腎癌肺轉(zhuǎn)移的結(jié)果，CR為8%，PR為8%，其中35例(18%)生存超過4年。霧化吸入主要毒副反應(yīng)是咳嗽。但由于缺乏隨機對照研究結(jié)果，其確切的療效尚需進一步驗證。
　　2.2  細(xì)胞過繼免疫治療  1985年Rosenberg等[10]報道用大劑量IL2加LAK細(xì)胞治療25名晚期黑色素瘤和腎癌患者，有效率達44%。但隨后的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)大劑量IL2+LAK療法治療轉(zhuǎn)移性腎癌并沒能顯示出比單獨IL2更多的益處。在腫瘤病灶，常常發(fā)現(xiàn)有大量的淋巴細(xì)胞浸潤(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)。體外的實驗結(jié)果表明，這些TIL細(xì)胞活化后對自體腫瘤細(xì)胞有特異性殺傷功能，其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性比LAK細(xì)胞強50-100倍。但臨床實驗研究的結(jié)果顯示TIL細(xì)胞并沒有表現(xiàn)出優(yōu)于LAK細(xì)胞的體內(nèi)抗瘤作用[11]。近年來發(fā)現(xiàn)CTL(cytotoxic tlymphocytes)中CD3+CD56+的CIK(Cytokineinduced killer)細(xì)胞，具有高增殖能力及細(xì)胞毒作用，對腫瘤細(xì)胞為MHC非限制性殺傷作用，為過繼細(xì)胞免疫治療提供了新的希望。
　　2.3  腫瘤疫苗  腫瘤疫苗的早期制備方法是使用滅活的癌細(xì)胞或其裂解物，目前研究熱點是利用樹突細(xì)胞(dendritic cell, DC)能遞呈抗原的特點，引入腫瘤相關(guān)多肽、蛋白、基因或?qū)⒄麄�腫瘤細(xì)胞與DC融合制備腫瘤疫苗。應(yīng)用腫瘤疫苗治療晚期腎癌處于Ⅰ-Ⅱ期臨床實驗階段，尚無明確的療效。2004年Jocham等[12]報道了用自體瘤苗作為局限性和局部進展性腎癌術(shù)后的輔助治療的多中心隨機對照研究結(jié)果， 558例患者隨機分為對照組或瘤苗組。手術(shù)后瘤苗組患者皮內(nèi)接種瘤苗1次/4周×6次。隨訪60-70個月，在可評價378例患者中，瘤苗組5年無疾病進展生存率為77%，而對照組為68%(P=0.0204)。
　　2.4  單克隆抗體  腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞表面G250表達率>90%。2004年Bleumer等[13]報道WXG250(G250單克隆抗體)治療36例腎癌患者，11例SD，1例CR，1例PR，WXG250聯(lián)合IL2治療35例腎癌患者，3例PR，5例SD，患者中位生存期為22個月，無Ⅲ、Ⅳ級毒副反應(yīng)。
　　2.5  分子靶向治療
　　2.5.1  抗腫瘤血管生成  2006年ASCO會議上報道了索拉菲尼作為一次系統(tǒng)抗癌治療失敗的二線用藥治療晚期腎癌多中心隨機對照(Treatment Approaches in Renal cancer Global Evaluation Trial, TARGETs)Ⅲ期臨床實驗結(jié)果，這是迄今規(guī)模最大的晚期腎癌的隨機對照研究。共有903例患者入組，451例為索拉非尼治療組，452例為安慰劑組。治療組口服索拉非尼400mg，2次/d，連續(xù)服藥。中期分析結(jié)果顯示索拉非尼組和安慰劑組的客觀有效率分別為10%(1例患者CR)和2%，其中有74%和53%的患者病情穩(wěn)定，臨床受益率分別為84%和55%。PFS分別為5.8個月和2.8個月，索拉非尼組較安慰劑組PFS延長了一倍(P<0.001)[14]。2006年ASCO會議上報道了Sutent一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌Ⅲ期隨機對照實驗中，對750例初期的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌隨機分為2組，每組375例，分別接受sutent或IFNα治療。治療組口服sutent 50mg/d，連用4周停藥2周，IFNα的用法為900MIU，3次/周。中期分析結(jié)果顯示2組有效率分別為24.8%與4.9%，無進展生存時間分別為11.2個月與6.2個月，結(jié)果表明，sutent均明顯優(yōu)于IFNα[15]。由于具有良好的臨床療效及耐受性，Sorafenib和sutent已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌。
　　2.5.2  生長因子受體抑制劑  腎癌中表皮生長因子受體(epidermal growth factor recptor, EGFR)及其配體EGF、TGFα表達增加，阻斷EGFR及其配體可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。但臨床實驗結(jié)果顯示，EGFR酪氨酸激酶抑制劑ABXEGF、C225(Cetuximab)和ZD1893(Iressa)治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效并不滿意。
2.6  基因治療  腎癌基因治療的策略主要有：導(dǎo)入腫瘤免疫調(diào)節(jié)基因、自殺基因，修復(fù)抑癌基因、阻斷癌基因，目前處于實驗和臨床Ⅰ期研究階段，仍需做大量的研究工作。
　　3  問題與展望
惡性腫瘤是多基因、多因素、多步驟參與的疾病，不同個體之間的腫瘤細(xì)胞基因表達存在異質(zhì)性。故腫瘤的治療應(yīng)趨向于個體化，但現(xiàn)有腎癌生物治療主要依據(jù)仍是病理分期和分型，腎細(xì)胞癌患者不同個體之間的差異尚缺乏分子生物學(xué)改變的進一步分型，無法根據(jù)患者的各自特點決定采用哪種治療方案，也無法確定各種生物治療的分子水平的適應(yīng)證。目前，IL2和IFNα仍將是臨床治療轉(zhuǎn)移性腎癌的主要方法，但需進一步探索聯(lián)合治療方案以提高療效。雖然以VEGF及其受體為靶點的臨床實驗的初步結(jié)果令人振奮，但VEGF信號傳導(dǎo)有眾多基因和蛋白參與，各條信號傳導(dǎo)通路之間也存在相互交叉因素，而目前單靶點治療藥物所阻斷的可能不是腎細(xì)胞癌細(xì)胞生長信號傳導(dǎo)的交通樞紐，因而療效并不理想，需聯(lián)合其他途徑產(chǎn)生協(xié)同治療作用的藥物，可能會提高療效。而多靶點藥物可阻斷多條信號傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤的生長，可能會成為腎癌生物治療的發(fā)展方向。但尚沒有確定各種治療藥物的最佳劑量和療程以及聯(lián)合治療方案，有待我們在未來的臨床實踐中驗證。
　　參考文獻：(略)
 

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