導(dǎo)讀：美國(guó)制藥巨頭默沙東（Merck & Co）在研PD-1免疫療法Keytruda近日在歐盟監(jiān)管方面?zhèn)鱽?lái)喜訊，歐盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)Keytruda（2mg/kg，每三周一次）用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療，具體為腫瘤PD-L1表達(dá)呈陽(yáng)性且既往接受過(guò)至少一種化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。攜帶EGFR或ALK陽(yáng)性腫瘤突變的患者，在進(jìn)行Keytruda治療之前應(yīng)已接受獲批用于相應(yīng)突變的療法治療。

　　在全球范圍內(nèi)，肺癌是一種最常見(jiàn)也是最具挑戰(zhàn)性的癌癥類(lèi)型。肺癌有2種主要類(lèi)型：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，NSCLC約占所有肺癌病例的85%。高度晚期、轉(zhuǎn)移性（階段IV）肺癌的預(yù)后極差，5年相對(duì)生存率預(yù)計(jì)僅為2%。此次批準(zhǔn)，將為歐洲的晚期肺癌群體提供一種重要的新治療選擇。Keytruda在既往接受治療（經(jīng)治）的PD-L1陽(yáng)性肺癌群體中所觀察到的生存獲益，使其成為一種新的個(gè)性化治療方案，將能夠通過(guò)生物標(biāo)志物檢測(cè)來(lái)甄別出最有可能受益于Keytruda治療的患者群體。

　　此次批準(zhǔn)，是基于關(guān)鍵性KEYNOTE-010研究的積極頂線數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、關(guān)鍵性II/III期臨床研究，在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開(kāi)展，首次采用基于PD-L1表達(dá)狀態(tài)的前瞻性測(cè)定方法，評(píng)估了Keytruda相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療的潛力。研究數(shù)據(jù)顯示，在任意PD-L1表達(dá)水平的NSCLC患者中，與多西他賽化療相比，Keytruda顯著延長(zhǎng)了總生存期（OS）。

　　KEYNOTE-010研究：

　　KEYNOTE-010研究涉及1034例表達(dá)PD-L1（腫瘤比例得分TPS≥1%）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。研究中，與多西他賽化療組（n=343）相比，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的Keytruda劑量組（2mg/kg，每三周一次，n=345）和一種實(shí)驗(yàn)性劑量組（10mg/kg，每三周一次，n=346）具有相似的結(jié)果。PD-L1表達(dá)狀態(tài)采用安捷倫旗下Dako北美公司開(kāi)發(fā)的免疫組織化學(xué)伴隨診斷試劑盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX進(jìn)行評(píng)估。來(lái)自KEYNOTE-010研究的發(fā)現(xiàn)，是基于最終研究分析。中位隨訪時(shí)間為13.1個(gè)月（IQR，8.6個(gè)月-17.7個(gè)月）。

　　總生存（OS）數(shù)據(jù)：

　　在整個(gè)研究人群（所有PD-L1表達(dá)水平）中，與多西他賽化療組相比，Keytruda 2種劑量治療組總生存期（OS）均顯著延長(zhǎng)。具體為，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組OS提高29%（HR 0.71, P=0.0008; 95% CI, 0.58-0.88），中位OS為10.4個(gè)月（95% CI, 9.4-11.9）；10mg/ke每三周一次劑量組OS提高39%（HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75），中位OS為12.7個(gè)月（95% CI, 10.0-17.3）；多西他賽治療組中位OS為8.5個(gè)月（95% CI, 7.5-9.8）。

　　在PD-L1表達(dá)水平較高（TPS≥50%）的患者中，Keytruda 2個(gè)劑量組均優(yōu)越于多西他賽化療組。具體為，與多西他賽治療組相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組OS提高46%（HR 0.54, P=0.0002; 95% CI, 0.38-0.77），中位OS為14.9個(gè)月（95% CI, 10.4-未達(dá)到）；10mg/ke每三周一次劑量組OS提高50%（HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70），中位OS為17.3個(gè)月（95% CI, 11.8-未達(dá)到）；多西他賽治療組中位OS為8.2個(gè)月（95% CI, 6.4-10.7）。

　　無(wú)進(jìn)展生存（PFS）數(shù)據(jù)：

　　在整個(gè)研究人群（所有PD-L1表達(dá)水平）中，與多西他賽化療組相比，Keytruda 2種劑量治療組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）均得到延長(zhǎng)，但數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（2mg/kg:HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05，P=0.07]；10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94，P=0.004]）。具體為，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組中位PFS為3.9個(gè)月（95% CI, 3.1-4.1）；10mg/kg每三周一次劑量組中位PFS為4.0個(gè)月（95% CI, 2.7-4.3）；多西他賽治療組中位PFS為4.0個(gè)月（95% CI, 3.1-4.2）。

　　在PD-L1表達(dá)水平較高（TPS≥50%）的患者中，與多西他賽化療組相比，Keytruda 2種劑量治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均得到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著延長(zhǎng)（2mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001]；10 mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001]）。具體為，Keytruda 2mg/kg每三周一次劑量組中位PFS為5.0個(gè)月（95% CI, 4.0-6.5）；10mg/ke每三周一次劑量組中位PFS為5.2個(gè)月（95% CI, 4.1-8.1）；多西他賽治療組中位PFS為4.1個(gè)月（95% CI, 3.6-4.3）。

　　安全性數(shù)據(jù)：

　　在2799例晚期黑色素瘤和NSCLC患者中開(kāi)展的相關(guān)研究（KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-010）的安全性數(shù)據(jù)支持了歐盟批準(zhǔn)Keytruda。這些研究中，Keytruda治療相關(guān)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（＞10%）包括疲勞（24%）、皮疹（19%）、皮膚瘙癢（18%）、腹瀉（12%）、惡心（11%）、關(guān)節(jié)痛（10%）。大部分不良反應(yīng)報(bào)告的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)和嚴(yán)重的輸液相關(guān)反應(yīng)。

　　PD-1/PD-L1免疫療法：

　　PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類(lèi)抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力。該領(lǐng)域的佼佼者包括百時(shí)美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康。目前，各大巨頭正在火速推進(jìn)各自的臨床項(xiàng)目，調(diào)查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發(fā)掘該類(lèi)藥物的最大臨床潛力。（來(lái)源生物谷，推薦閱讀：Merck''s KEYTRUDA (pembrolizumab) Approved by the European Commission for Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Whose Tumors Express PD-L1）

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