阿片類鎮(zhèn)痛藥與癌癥復(fù)發(fā)

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/12/15 10:31:00

    近日，在北美放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，美國芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)中心辛格爾頓（Singleton）教授等報(bào)告的研究結(jié)果引人關(guān)注。在過去200年來應(yīng)用于術(shù)后止痛及緩解慢性癌痛的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，如嗎啡等，竟然可在體外促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，有利于癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。查找相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，原來阿片類藥物與癌癥的關(guān)系早在數(shù)年前就引起了科研人員的關(guān)注。

阿片鎮(zhèn)痛與癌癥復(fù)發(fā)的可疑關(guān)聯(lián)
    近年來不斷有研究提示，阿片類止痛藥物可能影響乳腺癌和前列腺癌的復(fù)發(fā)。2006年，通過對129例因乳腺癌接受乳腺切除術(shù)或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)患者資料的回顧，研究者發(fā)現(xiàn)，在50例接受脊柱周圍局部鎮(zhèn)痛的患者中，24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)患者的無復(fù)發(fā)且無轉(zhuǎn)移生存率均為94%。與之相比，在79例接受術(shù)后嗎啡鎮(zhèn)痛的患者中，24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)的無復(fù)發(fā)且無轉(zhuǎn)移生存率分別為82%和77%［Anesthesiology 2006；105（4）：660］。在另一項(xiàng)研究中，通過對1994-2003年間因患侵襲性前列腺癌而接受手術(shù)治療者的回顧分析，研究者發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合全身麻醉與全身麻醉聯(lián)合阿片鎮(zhèn)痛相比，可使前列腺癌的復(fù)發(fā)率降低57%［ Anesthesiology 2008，109（2）：187］。
    《麻醉學(xué)》發(fā)表的述評(píng)認(rèn)為，上述研究提出了一個(gè)問題，應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，可能會(huì)影響癌癥患者的無病生存期，但鑒于研究本身的設(shè)計(jì)缺陷，兩者的相關(guān)性及是否存在因果聯(lián)系，仍有待前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)［Anesthesiology 2006，105（4）：643］。

阿片與阿片受體拮抗劑對癌癥患者生存期的影響
    長期服用阿片類藥物可導(dǎo)致便秘、瘙癢等外周不良反應(yīng)。2008年經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的外周μ阿片受體拮抗劑甲基納曲酮（MNTX）可使阿片類藥物的外周作用消失，只讓其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛功能。幾年前，芝加哥大學(xué)的莫斯（Moss）醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，臨床上只能活1-2個(gè)月的晚期癌癥患者，在接受MNTX后生存期甚至延長到5-6個(gè)月。生存期延長是單純因?yàn)槲改c道功能改善，抑或還有其他原因？Moss和Singleton因此詳細(xì)研究了阿片類藥物的外周作用。

阿片類藥物促進(jìn)癌細(xì)胞增殖
    近日，在北美放射治療和腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，Singleton教授報(bào)告的研究指出，在體外試驗(yàn)中，阿片類藥物可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖并抑制免疫反應(yīng)，還可通過加強(qiáng)新生血管生長和減弱屏障功能等作用促進(jìn)腫瘤血管生成。在手術(shù)環(huán)境下，減弱屏障功能就可以使得腫瘤更易侵犯正常組織，加上血管生成作用，可共同導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
    進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體是阿片類藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵——無該受體的小鼠在注射肺癌細(xì)胞后不發(fā)生癌癥，而正常小鼠在注射肺癌細(xì)胞后發(fā)生癌癥。
    研究者還發(fā)現(xiàn)，MNTX可以拮抗阿片的促腫瘤效應(yīng)，正常小鼠在注射癌細(xì)胞后，MNTX可阻止其體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞增殖。研究者認(rèn)為，MNTX通過拮抗阿片受體的外周作用而阻止腫瘤生成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而防止癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的增殖和轉(zhuǎn)移。
    聯(lián)系此前的流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究的結(jié)果，Singleton教授等認(rèn)為，阿片受體介導(dǎo)的促腫瘤生成作用可能是觀察研究中發(fā)現(xiàn)的“阿片類藥物與癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相關(guān)”的可能解釋。Moss醫(yī)師認(rèn)為，如果此作用能在臨床研究中得到證實(shí)，則手術(shù)中鎮(zhèn)痛方式的選擇和圍手術(shù)期μ阿片受體拮抗劑的應(yīng)用，將對癌癥患者的生存有重要意義。

鎮(zhèn)痛藥物削弱免疫反應(yīng)
    幾個(gè)月前，麻醉患者安全基金會(huì)（APSF）發(fā)布簡報(bào)（newsletter）討論了麻醉方式與癌癥轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系，指出細(xì)胞免疫在防止癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中有重要作用，而麻醉、鎮(zhèn)痛藥物將削弱這一重要的防御機(jī)制。
    有研究證實(shí)，自然殺傷（NK）細(xì)胞、T助細(xì)胞2（Th2）等可抑制腫瘤生成。在應(yīng)激狀態(tài)下，炎性細(xì)胞因子如干擾素、白介素2、Th1細(xì)胞因子等，以及β腎上腺素能刺激將會(huì)抑制NK細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在人類研究中發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期NK活性降低與癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)。
    此前研究顯示，在小鼠中麻醉藥物氯胺酮、硫噴妥鈉、氟烷可降低NK細(xì)胞活性，促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。其中，氯胺酮、硫噴妥鈉可顯著減少血液中單位NK細(xì)胞的數(shù)目。氯胺酮的作用可能是因?yàn)槟I上腺素能刺激引起NK細(xì)胞活性降低。與此相反，丙泊酚不影響癌癥轉(zhuǎn)移，可能與其微弱的腎上腺素能拮抗屬性有關(guān)。
    另一方面，阿片類藥物卻在對抗癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的免疫反應(yīng)中扮演了“反面角色”。研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類動(dòng)物中，嗎啡可促進(jìn)血管生成，有助于乳腺腫瘤的生長。而阿片類藥物抑制人體的細(xì)胞和免疫反應(yīng)，也已經(jīng)被較多研究證實(shí)。

阿片類藥物應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)與獲益
    上述研究結(jié)果是否意味著嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用于患者中可促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移？WHO三階梯鎮(zhèn)痛方案中阿片類藥物地位顯赫，上述結(jié)果是否將改變這一現(xiàn)狀？Moss等研究中提到的MNTX是否可成為合理的替代用藥？帶著上述問題，我們連線了北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診療中心劉端祺教授。
    劉端祺教授指出，上述結(jié)果缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)的支撐，只在體外和動(dòng)物試驗(yàn)中得出。相關(guān)觀察試驗(yàn)的樣本量也比較小，僅憑這些結(jié)果就說嗎啡促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)并且與之有因果關(guān)系，顯然有失謹(jǐn)慎。因?yàn)轶w外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果在大規(guī)模人群試驗(yàn)中往往難以被重復(fù)。
    更重要的是，切不可因此擾亂了人們對阿片類鎮(zhèn)痛藥物的正確認(rèn)識(shí)進(jìn)而影響鎮(zhèn)痛治療。劉教授談到，經(jīng)過20多年的努力，我國藥用嗎啡的用量提高了數(shù)百倍，但按人均計(jì)算仍然處于“世界倒數(shù)”的水平。在臨床上，阿片類藥物適用于中晚期癌癥患者的鎮(zhèn)痛治療，通常這類患者的免疫功能都比較低下，反而在應(yīng)用了鎮(zhèn)痛藥物后其生活質(zhì)量提高，可以耐受其他治療，甚至生存期可延長。片面強(qiáng)調(diào)這類藥物的某一點(diǎn)似乎存在的負(fù)面作用，將會(huì)影響臨床對嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用，從而危害患者的利益。
    劉教授說，目前可供選擇的鎮(zhèn)痛藥物有許多種，每種藥物都有其自身的優(yōu)勢和劣勢。比如上文中提到的MNTX，其在兒童和老年人中代謝不穩(wěn)定，在美國也未廣泛應(yīng)用。其臨床療效和安全性還有待觀察。中國目前也尚未引進(jìn)該藥物。

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