HER2+乳腺癌：赫賽汀(曲妥珠單抗)的循證之路

    抗腫瘤藥物研究的發(fā)展方向是尋找特異性更強(qiáng)、療效更好、毒性更低的藥物。尋找合適的抗腫瘤治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。人類乳腺癌中有25%~30%存在HER2過(guò)表達(dá)。HER2陽(yáng)性常意味著患者的預(yù)后更差，不論乳腺癌患者是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，HER2陽(yáng)性患者的平均生存期明顯短于HER2陰性患者，因此HER2是乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)還是很多腫瘤治療藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)。曲妥珠單抗（赫賽汀）是以HER2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，是實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的第一種分子靶向性藥物。臨床前、晚期及早期乳腺癌治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均顯示,曲妥珠單抗（赫賽汀）治療乳腺癌的療效確切，其與化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同或累加作用。

HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）是患者獲得最佳生存的必然選擇 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）在晚期乳腺癌的治療，從單藥治療到聯(lián)合化療均顯示良好療效。 
    臨床前研究顯示，曲妥珠單抗（赫賽汀）與鉑類（卡鉑或順鉑）、多西他賽和長(zhǎng)春瑞濱具有協(xié)同作用，與多柔比星、紫杉醇和環(huán)磷酰胺具有疊加作用。臨床實(shí)踐中曲妥珠單抗（赫賽汀）與紫杉類藥物的聯(lián)合，不僅明顯提高治療有效率，更令人振奮的是患者的生存期得以延長(zhǎng)。曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合紫杉醇的Ⅲ期臨床研究顯示，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥比較，有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）及療效維持時(shí)間均明顯較好，總生存期（OS）從17.9個(gè)月延長(zhǎng)至24.8個(gè)月。正是基于該項(xiàng)研究的結(jié)果，美國(guó)于1998年、歐盟于2000年批準(zhǔn)曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合紫杉醇用于治療HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌。 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果也顯示了聯(lián)合組在有效率（61.0% vs. 34.0%）、TTP（10.6 vs. 5.7個(gè)月）、療效維持時(shí)間（11.4 vs. 5.1個(gè)月）和OS（30.5 vs. 22.1個(gè)月）上均明顯優(yōu)于多西他賽單藥組（統(tǒng)計(jì)學(xué)均有顯著性差異）。尤其值得注意的是聯(lián)合組中位生存期從22.7個(gè)月提高到31.2個(gè)月（P=0.0062）超過(guò)對(duì)照組8.5個(gè)月（見下圖）。因此，對(duì)蒽環(huán)類治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合紫杉類藥物是一線治療的首選方案。 

曲妥珠單抗（赫賽汀）成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)用藥 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）不僅在早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療中具有良好的療效，而且在局部晚期乳腺癌新輔助治療中的也起積極的作用。目前報(bào)道的聯(lián)合曲妥珠單抗（赫賽汀）用于乳腺癌新輔助治療的臨床試驗(yàn)共有20余項(xiàng)，聯(lián)合的化療藥物主要有多西他賽，其他的還有紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉類聯(lián)合鉑類藥物等。這些試驗(yàn)均顯示曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合化療具有較好的療效，病理完全緩解率（pCR）為7%~78%。NOAH Ⅲ期研究（228例）結(jié)果顯示,化療聯(lián)合曲妥珠單抗（赫賽汀）較單純化療顯著提高HER2陽(yáng)性患者的pCR率（43% vs. 23%；P=0.002）。HER2陰性患者的總有效率（66%）和pCR率（17%）與未接受曲妥珠單抗（赫賽汀）治療的HER2陽(yáng)性患者接近。 

    總之，曲妥珠單抗（赫賽汀）不僅可為早期乳腺癌患者提供治愈機(jī)會(huì)、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且可用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療，以及治療進(jìn)展后的繼續(xù)用藥。因此，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合化療是目前唯一全線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌均可獲益的基礎(chǔ)治療，是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獲得最佳生存的必然選擇。

    對(duì)于紫杉類治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，我們還可以考慮曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合其他化療藥物（包括蒽環(huán)類、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱等），甚至是三藥的聯(lián)合。一些Ⅱ期研究都證實(shí)上述聯(lián)合是安全有效的。必要時(shí)也可以考慮曲妥珠單抗（赫賽汀）與心臟毒性小的蒽環(huán)類藥物（如脂質(zhì)體多柔比星）聯(lián)合。 
    研究表明，曲妥珠單抗（赫賽汀）無(wú)論單藥或聯(lián)合化療應(yīng)用都能顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存期,尤其是一線應(yīng)用時(shí)生存期優(yōu)勢(shì)的獲得更顯著。目前NCCN等臨床治療指南均推薦曲妥珠單抗（赫賽汀）作為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）患者的基礎(chǔ)治療。 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合化療藥物治療HER2陽(yáng)性mBC能提高療效，延長(zhǎng)生存。而即使對(duì)曲妥珠單抗（赫賽汀）治療失敗后的乳腺癌，曲妥珠單抗（赫賽汀）繼續(xù)應(yīng)用也會(huì)延長(zhǎng)患者的生存期。前瞻性的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究（GBG-26）入組了曲妥珠單抗（赫賽汀）治療失敗的晚期乳腺癌患者，對(duì)156例患者的分析結(jié)果顯示，與僅接受卡培他濱治療相比，曲妥珠單抗（赫賽汀）聯(lián)合卡培他濱能使患者的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）從5.6個(gè)月延長(zhǎng)至8.2個(gè)月（P＝0.034），有效率也從54%提高至75%。而且GBG-26研究顯示了曲妥珠單抗（赫賽汀）良好的心臟耐受性。 
    另外，因藥物的毒副作用決定了患者能否堅(jiān)持治療，在選擇用藥時(shí)也應(yīng)予以考慮。比如諾拉替尼、拉帕替尼最常見的不良反應(yīng)是腹瀉等胃腸道副作用，難以讓患者堅(jiān)持治療。而曲妥珠單抗（赫賽汀）不良反應(yīng)輕微，耐受性良好，一些老年或一般情況差的患者也可以長(zhǎng)期用藥。 
    因此，從療效和藥物不良反應(yīng)等方面綜合考慮，曲妥珠單抗（赫賽汀）在HER2陽(yáng)性乳腺癌的各個(gè)階段應(yīng)用均可延長(zhǎng)生存期，是HER2陽(yáng)性mBC患者獲得最佳生存的必然選擇。

HER2陽(yáng)性早期乳腺癌 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）提供治愈機(jī)會(huì) 降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 
    曲妥珠單抗（赫賽汀）是目前乳腺癌術(shù)后輔助生物治療的代表藥物，對(duì)于HER2陽(yáng)性患者早期給予充分治療，才能爭(zhēng)取治愈機(jī)會(huì)。NASBP-31研究、NCCTG N9831、BCIRG006研究和HERA研究了2~3年隨訪的研究結(jié)果的相繼公布，證實(shí)了曲妥珠單抗（赫賽汀）在乳腺癌輔助治療中的積極作用。（見下表）

四項(xiàng)研究總計(jì)入組13 
    1000例早期HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者，均證實(shí)了曲妥珠單抗（赫賽汀）可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)39%~52%，共使60多萬(wàn)患者從中獲益，這對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療具有里程碑的意義。因此美國(guó)2006年NCCN診療指南已將曲妥珠單抗（赫賽汀）1年列入HER2陽(yáng)性乳腺癌的推薦輔助治療。隨著曲妥珠單抗（赫賽汀）在輔助治療中的廣泛應(yīng)用，已有更多HER2陽(yáng)性患者的不良預(yù)后得到改善。 
    2009年St. Gallen會(huì)議公布了HERA研究中位隨訪4年的結(jié)果，1年曲妥珠單抗（赫賽汀）的無(wú)病生存仍保持優(yōu)勢(shì)。由于2005年HERA研究公布的隨訪結(jié)果就顯示1年曲妥珠單抗（赫賽汀）治療優(yōu)于觀察組，觀察組患者可以選擇接受曲妥珠單抗（赫賽汀）治療，也可以繼續(xù)留在觀察組，所以4年隨訪結(jié)果顯示，觀察組中接受曲妥珠單抗（赫賽汀）治療與不治療患者相比，DFS和OS均有優(yōu)勢(shì)。提示術(shù)后沒(méi)有立即選擇曲妥珠單抗（赫賽汀）輔助治療的患者，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間仍可推薦使用曲妥珠單抗（赫賽汀）1年治療。

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