早期乳腺癌(EBC)紫杉類輔助治療的優(yōu)化與展望

    編者按 2009年9月24-26日，第十屆全國乳腺癌會議暨第四屆上海國際乳腺癌論壇在上海佘山隆重舉行，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授應(yīng)邀就早期乳腺癌（EBC）紫杉類輔助化療方案的優(yōu)化方向作了精彩報告。本文謹節(jié)選報告內(nèi)容與讀者共享。
    胡夕春教授指出，在早期乳腺癌（EBC）的治療手段中，輔助化療占有重要地位，其發(fā)展大致經(jīng)歷了三個階段：20世紀70年代學(xué)界首先證實了早期乳腺癌（EBC）患者術(shù)后給予CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU）輔助化療較僅行手術(shù)可顯著降低復(fù)發(fā)風險，20世紀80年代中期含蒽環(huán)類方案的出現(xiàn)使早期乳腺癌（EBC）的復(fù)發(fā)率進一步降低，而含紫杉類方案的問世使輔助化療的療效又向前邁進了一步。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是評價輔助方案的金標準，回顧近10年來輔助化療的研究歷程，將有助于我們認清含紫杉類輔助方案的優(yōu)化策略與發(fā)展趨勢。

紫杉類讓輔助化療療效更上一層樓
    胡夕春教授首先回顧了含紫杉類輔助化療的發(fā)展歷程及相關(guān)的早期研究。20世紀90年代后期以來，腫瘤學(xué)界共進行了20余項隨機對照研究，對含紫杉類方案與僅含蒽環(huán)類方案的療效進行比較，其中大部分（13項）研究在無病生存（DFS）指標上得到了陽性結(jié)果。2008年勞倫蒂斯（Laurentiis）等人的薈萃分析對上述研究的結(jié)果進行了匯總，證實含紫杉類輔助方案較對照方案將復(fù)發(fā)和死亡風險均相對降低了17%，其中含紫杉醇（泰素）方案對復(fù)發(fā)和死亡風險的降幅分別達到20%（P<0.0001）和19%（P=0.005）。早期乳腺癌協(xié)作組（早期乳腺癌（EBC）TCG）的薈萃分析也證實，與僅含蒽環(huán)類方案相比，含紫杉類方案將早期乳腺癌（EBC）術(shù)后10年的死亡風險絕對值顯著降低了5.1%（P<0.00001）。

    然而近期發(fā)表的TACT研究給予我們不同的啟示，與標準的8周期FEC（5-FU+表柔比星+環(huán)磷酰胺）或E→CMF（表柔比星序貫環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU）方案相比，4周期FEC輔助化療后序貫4周期多西他賽并未改善DFS或總生存（OS）。因此雖然含紫杉類方案整體上療效優(yōu)于非紫杉類方案，選用輔助方案時仍應(yīng)依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而不是隨意搭配。若常規(guī)應(yīng)用AC方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺），可在其后序貫紫杉醇或采用DC方案（多西他賽+環(huán)磷酰胺）；如常規(guī)采用FEC方案，可在其后序貫紫杉醇周療或采用EC（表柔比星+環(huán)磷酰胺，而非FEC）序貫多西他賽。

含不同紫杉類的序貫與聯(lián)合方案
    胡夕春教授隨后辨析了含紫杉類輔助化療方案的優(yōu)化思路。兩種主要的紫杉類藥物（紫杉醇和多西他賽）用于輔助治療的療效已分別在大量臨床研究中得到驗證，但目前對兩者療效直接進行比較的研究不多。2008年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ECOG 1199研究比較了AC方案分別序貫紫杉醇3周療、周療和多西他賽3周療和周療的療效，發(fā)現(xiàn)含紫杉醇和多西他賽方案的5年DFS和OS均比較接近，其中以紫杉醇周療方案的DFS和OS為最優(yōu)。2008年Laurentiis等人薈萃分析中，含紫杉醇方案的的DFS風險比（HR）在數(shù)值上略低于含多西他賽方案（0.80對0.86）。目前仍無更確切的證據(jù)證實哪種紫杉類藥物療效更佳。
    含紫杉類方案按給藥順序又可分為聯(lián)合與序貫方案，后者由于紫杉類與其他藥物并非同時給藥，理論上允許更高的劑量強度從而提高療效，或是減少不良反應(yīng)從而改善耐受性。
    2008年公布的數(shù)項臨床研究比較了紫杉類序貫或聯(lián)合方案的療效。NSABP B30研究中，AC→D（AC序貫多西他賽）序貫方案的DFS和OS顯著優(yōu)于聯(lián)合方案AD（阿霉素+多西他賽），較DAC（多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺）方案在DFS方面也有顯著優(yōu)勢。BCIRG 005研究中雖然AC→D方案的DFS和OS與TAC相當，但血液學(xué)毒性顯著低于后者。BIG 2-98研究的含紫杉類方案中，A→T→CMF（阿霉素依次序貫多西他賽和CMF）的DFS顯著優(yōu)于AT→CMF（HR=0.83，P=0.047，圖），而后者的DFS并未顯著優(yōu)于普通的蒽環(huán)類方案AC→CMF。
    以上研究中，多西他賽序貫方案的療效或治療指數(shù)（療效/毒性）優(yōu)于聯(lián)合方案，CALGB 9344、NSABP B-28和GEICAM 9906等研究也證實含泰素序貫方案輔助治療乳腺癌的療效優(yōu)于常規(guī)蒽環(huán)類方案，因此可以認為含紫杉類序貫方案是較為優(yōu)化的輔助化療選擇。

劑量密集型紫杉類序貫方案的治療優(yōu)勢
    胡夕春教授進一步分享了劑量密集型含紫杉類方案的研究進展。近年來腫瘤學(xué)界嘗試使用更短的紫杉類給藥周期（每周或每2周）進行劑量密集型化療，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌等領(lǐng)域均取得了一定的療效改善。在早期乳腺癌（EBC）輔助治療領(lǐng)域中，CALGB 9741和2006年的AGO研究證實，紫杉醇劑量密集型化療較傳統(tǒng)的3周方案可顯著改善DFS和OS，提示劑量密集型方案可能是含紫杉類輔助化療進一步改善療效的出路。
    ECOG 1199研究對兩種紫杉類藥物不同劑量密度方案的療效進行了比較，表明與對照組傳統(tǒng)的AC序貫紫杉醇3周方案相比，僅有序貫紫杉醇周療方案和序貫多西他賽3周方案顯著改善了DFS，其中帶來OS改善的僅有序貫紫杉醇周療方案，而序貫多西他賽周療方案與對照方案未顯示療效優(yōu)勢。安全性方面，序貫紫杉醇周療方案的3級以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于AC序貫多西他賽3周方案（表）。由此可以看出，AC序貫紫杉醇周療方案不僅在療效方面優(yōu)于序貫紫杉醇3周方案，在安全性方面同樣優(yōu)于序貫多西他賽3周方案，在含紫杉類輔助化療方案的優(yōu)化道路上又邁出了一步。
    2009年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，布茲達（Buzdar）等人的一項研究在一定程度上驗證了ECOG 1199研究的結(jié)論。該研究共納入601例可手術(shù)乳腺癌患者，隨機采用12周期紫杉醇周療，或4周期多西他賽3周療+卡培他濱，并均序貫以4周期FEC進行輔助或新輔助治療。4年隨訪數(shù)據(jù)顯示，兩組方案的DFS和新輔助治療的病理學(xué)完全緩解率（pCR）相當，而紫杉醇周療序貫FEC組的骨髓抑制較輕。
    上述研究證實，紫杉醇周療序貫方案具有更佳的治療指數(shù)，是更為優(yōu)化的輔助治療方案。一些正在進行的最新輔助治療研究如ECOG 5103（比較AC序貫紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗的療效）采用紫杉醇周療序貫方案作為標準對照和各研究組的基礎(chǔ)方案，也反映了腫瘤學(xué)界對紫杉醇劑量密集型序貫方案的支持和肯定。

總結(jié)
    紫杉類的問世使乳腺癌輔助化療邁入了新紀元，多種含紫杉類方案的療效超越了非紫杉類方案，并具有良好的耐受性。在無禁忌證的情況下，淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌（EBC）患者通�？蓱�(yīng)用含紫杉類的輔助化療方案以取得療效的改善。目前尚無決定性證據(jù)證實哪種紫杉類藥物的療效更佳，但已有較多研究顯示含紫杉類序貫方案的療效或治療指數(shù)優(yōu)于聯(lián)合方案，而劑量密集型的AC序貫泰素周療方案具有更佳的治療指數(shù)，是早期乳腺癌（EBC）輔助化療優(yōu)化程度更高的選擇。

TAG：乳腺癌 紫杉醇 泰素 腫瘤