進(jìn)一步改善淋巴瘤患者生存狀況的策略與思考

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報作者：北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院北京腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科朱軍瀏覽：發(fā)布時間：2007/5/25 10:11:00

2007年4月20-22日,以“維護(hù)生命、改善生存的最佳策略”為主題的羅氏淋巴瘤全球?qū)＜艺搲谄咸蜒览锼贡菊匍_。各國與會專家主要回顧了B細(xì)胞淋巴瘤的診斷和治療進(jìn)展,并就目前臨床工作中存在的問題進(jìn)行了探討。現(xiàn)就論壇主要內(nèi)容作一簡要介紹。

    一、B細(xì)胞惰性淋巴瘤的治療

     抗CD₂₀單抗利妥昔單抗(美羅華,R)的問世顯著改善了B細(xì)胞惰性淋巴瘤患者的生存狀況。
     1. 濾泡性淋巴瘤(FL)的治療

     目前已發(fā)表4項以美羅華聯(lián)合化療一線治療FL的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)(表1)。這些臨床試驗充分肯定了美羅華聯(lián)合化療一線治療FL的療效和地位,使之成為FL的首選一線治療方案。

     FL復(fù)發(fā)常見,自然病程 8~10年,如何維持FL處于緩解狀態(tài)及延長緩解持續(xù)時間是主要治療目標(biāo)之一。鑒于美羅華單藥對FL有效、毒副作用相對較少,愈來愈多的臨床試驗支持對緩解后FL患者進(jìn)行美羅華維持治療。

     ECOG 1496臨床試驗對R+CVP一線治療后的FL患者進(jìn)行美羅華維持治療2年。結(jié)果顯示,維持治療組和觀察組的預(yù)期4年無進(jìn)展生存(PFS)率分別為56%和33%,4年總生存(OS)率分別為88%和72%,無嚴(yán)重毒副反應(yīng)。EORTC 20981試驗結(jié)果顯示,美羅華維持治療可顯著延長PFS時間,中位PFS時間超過3年,死亡危險降低約50%,兩組3年生存率分別為85%和77%。這兩個結(jié)果初步肯定了FL患者獲得完全緩解(CR)后繼續(xù)美羅華維持治療的必要性和有效性,有望改善患者的生活質(zhì)量,延遲或避免復(fù)發(fā),減少后續(xù)治療次數(shù)。

     EORTC 20981和GLSG兩項研究分別比較了R+CHOP與CHOP、R+FCM及FCM對復(fù)發(fā)或難治性FL的療效。結(jié)果顯示,R+CHOP較CHOP可顯著延長中位PFS時間,兩組分別為33.1和20.2個月。R+FCM亦可顯著改善復(fù)發(fā)難治性FL的PFS率和OS率。即使曾經(jīng)接受過美羅華治療復(fù)發(fā)的患者,再次應(yīng)用美羅華依然能夠獲得較滿意的療效。美羅華聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療和美羅華維持治療正逐漸成為復(fù)發(fā)或難治性FL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

     2. 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的治療

     氟達(dá)拉濱(F)可改善CLL的療效,與烷化劑聯(lián)合化療可提高其療效,但OS率未獲顯著改善。由于B-CLL細(xì)胞多數(shù)低表達(dá)CD₂₀,并可能選擇性丟失部分CD₂₀抗原,因此標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華單藥治療CLL反應(yīng)率低。CALGB研究表明,美羅華聯(lián)合FC或FCM方案療效顯著。美國MD.Anderson癌癥中心采用R+FC方案治療300例CLL患者,CR達(dá)72%,預(yù)期中位生存時間超過7年,多數(shù)患者檢測微小殘留病灶(MRD)為陰性。該研究發(fā)現(xiàn),影響CLL患者預(yù)后的主要因素為患者年齡及治療前尿β₂微球蛋白(β₂-MG)水平,70歲以上患者的生存未獲改善,這與臨床分期無關(guān)。目前正試用阿倫單抗(alemtuzumab)與R+FC聯(lián)合(即R+FCA)治療年齡<70歲、β₂-MG水平高于正常上限2倍的CLL患者。美羅華單藥治療或與苯丁酸氮芥聯(lián)合可用于對較強(qiáng)化療無法耐受的高齡患者,其療效尚需前瞻性臨床試驗驗證。

     復(fù)發(fā)或難治性CLL患者接受原治療方案的總有效率為30%~40%,加入美羅華可進(jìn)一步提高療效。研究結(jié)果顯示,R+FC 治療復(fù)發(fā)或難治性CLL的總有效率(ORR)達(dá)73%,中位至腫瘤進(jìn)展時間(TTP)為28個月,OS時間為42個月。

     美羅華與其他單抗(美羅華+貝伐單抗或lumiliximab或阿倫單抗)聯(lián)合、美羅華+lumiliximab+FC、R+FCA、美羅華+噴司他丁±苯丁酸氮芥及抗HLA-DR(Hu1D10)單抗等新治療方案正在研究中。對于復(fù)發(fā)進(jìn)展、病變主要在淋巴結(jié)區(qū)的患者,阿倫單抗+F已被證實有效。

     鑒于可供選擇的治療方案較多以及對CLL分子預(yù)后指標(biāo)了解的增加,如何個體化選擇合適的治療方案已成為臨床工作的一項重要內(nèi)容。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的體能狀況、預(yù)后危險因素和疾病分期等綜合考慮。

    二、B細(xì)胞侵襲性淋巴瘤的治療

     1. 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的治療

     近年來DLBCL的治療已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步。GELA-LNH 98.5研究確定了8周期美羅華聯(lián)合CHOP化療(R+CHOP)作為老年DLBCL患者(>60歲)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。該研究中位隨訪5年,結(jié)果顯示,8周期R+CHOP較單純CHOP治療的無事件生存(EFS)和OS均獲顯著改善,兩組的EFS時間分別為3.8和1.1年。RICOVER-60研究比較了8周期美羅華+6周期CHOP-14(R+CHOP-14)與單純6周期CHOP-14的療效,隨訪3年的結(jié)果顯示,R+CHOP-14較CHOP-14的EFS率和OS均有顯著提高,兩組EFS率分別為66%和47%,OS率分別為78%和68%,提示加入8周期美羅華可使劑量密度加強(qiáng)的化療方案從8周期減為6周期,而療效并未降低。對年齡<60歲的年輕患者,MInT研究表明,低、中危DLBCL患者接受R+CHOP方案較單純CHOP方案OS率更高,分別為93%和84%。RICOVER-60將繼續(xù)隨訪以進(jìn)一步明確老年患者8周期美羅華應(yīng)聯(lián)合6周還是8周期化療。GELA研究將繼續(xù)比較8周期R+CHOP-14和R+CHOP-21,以明確老年患者劑量密度加強(qiáng)方案是否優(yōu)于現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)方案。美羅華聯(lián)合化療患者獲益明確,因此有必要對劑量加強(qiáng)方案如ACVBP(DNR/CTX/VCR/BLM/PDN)聯(lián)合美羅華進(jìn)行更深入的研究。

     美羅華維持治療DLBCL的結(jié)果尚未明確。ECOG 4494Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示, R+CHOP誘導(dǎo)治療后以美羅華維持治療DLBCL患者并未明顯獲益,但該研究未采用標(biāo)準(zhǔn)8周期美羅華+6~8周期CHOP方案,CR和部分緩解(PR)患者也包括在內(nèi),因此可能影響結(jié)果評價。美羅華維持治療侵襲性淋巴瘤還存在一系列問題:美羅華維持治療的確切療效是什么?一線方案將如何影響維持治療的療效?以美羅華為基礎(chǔ)的一線方案治療達(dá)CR后繼續(xù)接受美羅華維持治療結(jié)果如何?美羅華維持治療的最優(yōu)化方案是什么?2006年8月啟動的NHL-13 Ⅲ期臨床研究正是為了闡明上述問題而進(jìn)行的,目前已有74例患者進(jìn)入研究,計劃2008年結(jié)束。

     盡管DLBCL的EFS和OS已獲很大改善,但仍有30%~40%的患者在確診后2~4年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者多采用無交叉耐藥的挽救方案,如DHAP、ESHAP、ICE、mini-BEAM。近期兩項研究結(jié)果顯示,R+DHAP或R+ICE作為挽救方案治療復(fù)發(fā)難治的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)可使總有效率和CR分別提高到62%和53%,顯著優(yōu)于單純DHAP和ICE方案。目前大多數(shù)復(fù)發(fā)的DLBCL患者已接受美羅華治療,但仍有必要進(jìn)行前瞻性研究以確定這類患者的最佳治療策略。歐洲CORAL試驗正在隨機(jī)研究R+ICE和R+DHAP的療效。

     對挽救方案有效且臨床一般狀況較好的患者可接受大劑量化療+自體干細(xì)胞移植(HDC+ASCT),敏感患者仍有50%的治愈機(jī)會,不適宜HDC+ASCT的患者可接受姑息性挽救治療或參加臨床研究,但對加入美羅華后的HDC+ASCT方案有待進(jìn)行重新評價。

     2. 其他B細(xì)胞侵襲性淋巴瘤的治療

     非DLBCL侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤也嘗試用美羅華治療。套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)常規(guī)化療難以治愈,預(yù)后不良,中位生存時間<3年。多項研究顯示,一線采用美羅華聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療,可顯著延長復(fù)發(fā)難治患者的緩解持續(xù)時間(P=0.049),并顯著增加超過2年的持續(xù)緩解率(45%對9%),因此緩解后可選擇美羅華維持治療。2007年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)淋巴瘤指南推薦美羅華聯(lián)合化療作為MCL的一線和挽救治療方案。

     R+EPOCH一線治療Burkitt 淋巴瘤和原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤,R+大劑量甲氨蝶呤(MTX)治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,R+CHOP+鞘內(nèi)注射MTX+預(yù)防性陰囊放療治療Ⅰ/Ⅱ期原發(fā)睪丸淋巴瘤均顯示了良好的療效。

    三、關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的探討

     歐美等國的臨床醫(yī)師不但要診治患者,還要具備與醫(yī)院和其他保險基金會協(xié)商的技巧,以保證患者能夠接受現(xiàn)有的最佳療法。英國、澳大利亞、加拿大等國設(shè)有專門機(jī)構(gòu),負(fù)責(zé)評價臨床和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù),以便為政府提供不同適應(yīng)證的不同治療措施。盡管有些措施常在被批準(zhǔn)使用后數(shù)月甚至數(shù)年才獲認(rèn)可,并得到醫(yī)療保險資助,但這卻是保證大多數(shù)患者能夠接受現(xiàn)有最佳治療的必要步驟,因此這種衛(wèi)生調(diào)控體系越來越受到醫(yī)師歡迎。就我國現(xiàn)有的經(jīng)濟(jì)狀況和現(xiàn)今的醫(yī)療體制、醫(yī)療環(huán)境而言,臨床醫(yī)師也應(yīng)對衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)有所了解,以便在實際工作中能夠更客觀地對待治療效果和費(fèi)用,以現(xiàn)有的資源為患者提供“療”有所值的服務(wù),讓患者最大程度地獲益。

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