乳腺癌內(nèi)分泌治療最新進(jìn)展

      與上屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議僅間隔一年,乳腺癌內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面又取得了豐碩成果。本屆會(huì)議對(duì)此進(jìn)行了較為系統(tǒng)和全面的總結(jié),現(xiàn)綜述如下。
     EFECT試驗(yàn)表明,氟維司群(fulvestrant)成為非類固醇類芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑和來(lái)曲唑治療失敗后乳腺癌患者的又一內(nèi)分泌治療選擇
     近年來(lái),AI已迅速成為絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)之一。盡管AI具有較高的反應(yīng)性,但許多患者在治療一定時(shí)間后,還是可以對(duì)一線AI產(chǎn)生耐藥,最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。氟維司群可選擇性下調(diào)雌激素受體,通過(guò)肌注給藥的方式(500 mg,d1,繼之以250 mg,q2w)可快速達(dá)到治療所需的血藥濃度。依西美坦為類固醇類AI,可永久滅活體內(nèi)的芳香化酶。
     美國(guó)Gradishar報(bào)告了EFECT試驗(yàn)的初期結(jié)果。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)在一線非類固醇類AI治療失敗的絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者中,比較了氟維司群與依西美坦作為二線治療的效果。結(jié)果顯示,氟維司群組(288例)與依西美坦組(299例)在至疾病進(jìn)展時(shí)間、總反應(yīng)率、臨床獲益率和不良反應(yīng)方面,均無(wú)顯著性差異。這表明,氟維司群可作為一線非類固醇類AI治療失敗后絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者的治療選擇之一。   
     雌激素相關(guān)基因mRNA表達(dá)水平,可能有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)AI治療的反應(yīng)性
     目前,臨床尚無(wú)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AI治療反應(yīng)性的指標(biāo)。
     美國(guó)Bulun等以116例AI治療失敗后乳腺癌患者為研究對(duì)象,對(duì)其原發(fā)腫瘤的雌激素受體α(ERα)、孕激素受體(PR)和6種雌激素相關(guān)基因的mRNA表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)。
     結(jié)果顯示,ERα mRNA和PR mRNA表達(dá)水平預(yù)測(cè)AI反應(yīng)性的敏感性較高,但特異性僅分別為22%和31%;在PR陰性患者中,雌激素相關(guān)基因mRNA表達(dá)水平預(yù)測(cè)AI反應(yīng)性的特異性較高(ERα mRNA為65%,而ERα mRNA聯(lián)合BRCA1 mRNA為100%)。由此可見(jiàn),對(duì)于PR陰性患者,聯(lián)合檢測(cè)ERα mRNA和BRCA1 mRNA表達(dá)水平,可能有助于較好地預(yù)測(cè)AI治療反應(yīng)性,從而避免AI治療的盲目性。
     NSABP B-33試驗(yàn)表明,先予他莫昔芬(TAM)治療5年,再予依西美坦治療5年,可顯著改善乳腺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率
     美國(guó)Mamounas報(bào)告了NSABP B-33試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)將1598例TAM治療≥5年的T1~3N0~1M0期絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組,分別給予依西美坦或安慰劑治療2年。在該試驗(yàn)進(jìn)行期間,由于MA.17試驗(yàn)結(jié)果顯示,來(lái)曲唑可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無(wú)病生存率,因此NSABP B-33試驗(yàn)中止了隨機(jī)雙盲,并將依西美坦的治療時(shí)間延長(zhǎng)至5年。
     該試驗(yàn)最終對(duì)1577例患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,中位隨訪30個(gè)月,依西美坦組和安慰劑組的無(wú)病生存率分別為91%和89%(P=0.07),無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為96%和94%(P=0.004),但總生存率相似;在不良反應(yīng)方面,依西美坦組和安慰劑組的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率分別為1.0%和0.5%,骨痛發(fā)生率分別為0.5%和0.7%,非盲6個(gè)月后分別有28例和20例發(fā)生了骨折。
     NSABP B-33試驗(yàn)表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治療5年后,再接受依西美坦治療5年,無(wú)復(fù)發(fā)生存率可獲得顯著改善,無(wú)病生存率也有獲益趨勢(shì),而不良反應(yīng)未見(jiàn)顯著增加。當(dāng)然,該試驗(yàn)由于受MA.17試驗(yàn)的影響,沒(méi)有達(dá)到原先設(shè)計(jì)的隨機(jī)、雙盲要求,且例數(shù)有限,隨訪時(shí)間也較短,因此兩組患者沒(méi)有表現(xiàn)出總生存率方面的差異,這還有待今后進(jìn)一步觀察總結(jié)。
     ABCSG-05試驗(yàn)表明,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)可顯著改善激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的生存期
     化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響,一直是臨床上有爭(zhēng)議的熱門話題。化療導(dǎo)致的閉經(jīng)為化療不良反應(yīng)之一。它通過(guò)抑制卵巢功能而間接發(fā)揮了內(nèi)分泌治療的作用,并與化療作用相疊加,影響乳腺癌預(yù)后。目前臨床上對(duì)化療導(dǎo)致的閉經(jīng)的定義也不統(tǒng)一。

     奧地利Gnant等將化療導(dǎo)致的閉經(jīng)定義為化療3個(gè)月以上,停經(jīng)超過(guò)4個(gè)月。他們將1017例激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者分為兩組,一組予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治療,另一組予CMF方案(環(huán)磷酰胺600 mg/m²、甲氨蝶呤40 mg/m²和5-氟尿嘧啶600 mg/m²,q28,共6個(gè)療程)化療。
     結(jié)果顯示,中位隨訪10年以上時(shí),戈舍瑞林+TAM組100%閉經(jīng),而CMF組53.1%閉經(jīng);兩組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著性差異。多因素分析表明,在CMF組中,對(duì)于HER-2陰性和激素受體陽(yáng)性的乳腺癌,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。在所有患者中,閉經(jīng)者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期顯著長(zhǎng)于未閉經(jīng)者(P=0.02),而總生存期與未閉經(jīng)者無(wú)顯著性差異。亞組分析顯示,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對(duì)40歲以下、HER-2陰性乳腺癌患者的預(yù)后改善作用更顯著。由此推斷,閉經(jīng)者的預(yù)后可能優(yōu)于未閉經(jīng)者。當(dāng)然,該結(jié)論還需要得到更多研究的證實(shí)。
     TAnDEM試驗(yàn)表明,治療HER-2過(guò)表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑的療效優(yōu)于阿那曲唑
     基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí),激素敏感性乳腺癌在經(jīng)去雌激素治療(AI或TAM)后,乳腺癌細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路,轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に爻�敏感�?xì)胞,極低濃度雌激素就可刺激這些細(xì)胞增殖生長(zhǎng)。此時(shí)如果阻斷上調(diào)的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路(如曲妥珠單抗阻斷HER-2信號(hào)通路),就可顯著增加內(nèi)分泌藥物的療效。
     加拿大Mackey報(bào)告了曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑治療HER-2過(guò)表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——TAnDEM試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)將207例患者隨機(jī)分為兩組,一組僅接受阿那曲唑(1 mg/d)治療,另一組接受曲妥珠單抗(4 mg/kg,d1,繼之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑聯(lián)合治療。
     結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期、臨床獲益率和至疾病進(jìn)展時(shí)間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),總反應(yīng)率和總生存期也優(yōu)于后者(P值分別為0.018和0.325)。亞組分析顯示,對(duì)于無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均顯著優(yōu)于單藥組(P值分別為0.0006和0.04)。上述結(jié)果表明,通過(guò)阻斷生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,可進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療的效果。
     薈萃分析表明,黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)可降低激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)
     英國(guó)Cuzick對(duì)近年來(lái)關(guān)于卵巢藥物去勢(shì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析,共納入13項(xiàng)應(yīng)用LHRHa治療乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),觀察LHRHa治療對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的影響。
     結(jié)果顯示,LHRHa僅對(duì)激素受體陽(yáng)性者有效;LHRHa單用的療效與化療相似;在化療(±TAM)后加用LHRHa,獲益更顯著;目前尚無(wú)LHRHa與AI聯(lián)用的療效評(píng)價(jià)結(jié)果。
     綜上所述,近年來(lái)乳腺癌的內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面都取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,為臨床醫(yī)師提供了更多治療選擇。正如知名乳腺癌專家、比利時(shí)Piccart教授所言:“這些試驗(yàn)結(jié)果的公布,對(duì)于醫(yī)師和乳腺癌患者來(lái)說(shuō),無(wú)疑是一個(gè)巨大的鼓舞”。