與上屆圣安東尼奧乳腺癌會議僅間隔一年,乳腺癌內分泌治療在基礎和臨床研究方面又取得了豐碩成果。本屆會議對此進行了較為系統和全面的總結,現綜述如下。
     EFECT試驗表明,氟維司群(fulvestrant)成為非類固醇類芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑和來曲唑治療失敗后乳腺癌患者的又一內分泌治療選擇
     近年來,AI已迅速成為絕經后乳腺癌內分泌治療的標準之一。盡管AI具有較高的反應性,但許多患者在治療一定時間后,還是可以對一線AI產生耐藥,最終導致疾病進展。氟維司群可選擇性下調雌激素受體,通過肌注給藥的方式(500 mg,d1,繼之以250 mg,q2w)可快速達到治療所需的血藥濃度。依西美坦為類固醇類AI,可永久滅活體內的芳香化酶。
     美國Gradishar報告了EFECT試驗的初期結果。該Ⅲ期臨床試驗在一線非類固醇類AI治療失敗的絕經后進展期乳腺癌患者中,比較了氟維司群與依西美坦作為二線治療的效果。結果顯示,氟維司群組(288例)與依西美坦組(299例)在至疾病進展時間、總反應率、臨床獲益率和不良反應方面,均無顯著性差異。這表明,氟維司群可作為一線非類固醇類AI治療失敗后絕經后進展期乳腺癌患者的治療選擇之一。   
     雌激素相關基因mRNA表達水平,可能有助于預測患者對AI治療的反應性
     目前,臨床尚無能夠準確預測AI治療反應性的指標。
     美國Bulun等以116例AI治療失敗后乳腺癌患者為研究對象,對其原發腫瘤的雌激素受體α(ERα)、孕激素受體(PR)和6種雌激素相關基因的mRNA表達水平進行了檢測。
     結果顯示,ERα mRNA和PR mRNA表達水平預測AI反應性的敏感性較高,但特異性僅分別為22%和31%;在PR陰性患者中,雌激素相關基因mRNA表達水平預測AI反應性的特異性較高(ERα mRNA為65%,而ERα mRNA聯合BRCA1 mRNA為100%)。由此可見,對于PR陰性患者,聯合檢測ERα mRNA和BRCA1 mRNA表達水平,可能有助于較好地預測AI治療反應性,從而避免AI治療的盲目性。
     NSABP B-33試驗表明,先予他莫昔芬(TAM)治療5年,再予依西美坦治療5年,可顯著改善乳腺癌患者的無復發生存率
     美國Mamounas報告了NSABP B-33試驗的結果。該試驗將1598例TAM治療≥5年的T1~3N0~1M0期絕經后乳腺癌患者隨機分成兩組,分別給予依西美坦或安慰劑治療2年。在該試驗進行期間,由于MA.17試驗結果顯示,來曲唑可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經后乳腺癌患者的無病生存率,因此NSABP B-33試驗中止了隨機雙盲,并將依西美坦的治療時間延長至5年。
     該試驗最終對1577例患者進行了分析。結果顯示,中位隨訪30個月,依西美坦組和安慰劑組的無病生存率分別為91%和89%(P=0.07),無復發生存率分別為96%和94%(P=0.004),但總生存率相似;在不良反應方面,依西美坦組和安慰劑組的關節痛發生率分別為1.0%和0.5%,骨痛發生率分別為0.5%和0.7%,非盲6個月后分別有28例和20例發生了骨折。
     NSABP B-33試驗表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治療5年后,再接受依西美坦治療5年,無復發生存率可獲得顯著改善,無病生存率也有獲益趨勢,而不良反應未見顯著增加。當然,該試驗由于受MA.17試驗的影響,沒有達到原先設計的隨機、雙盲要求,且例數有限,隨訪時間也較短,因此兩組患者沒有表現出總生存率方面的差異,這還有待今后進一步觀察總結。
     ABCSG-05試驗表明,化療導致的閉經可顯著改善激素受體陽性乳腺癌患者的生存期
     化療導致的閉經對乳腺癌預后的影響,一直是臨床上有爭議的熱門話題。化療導致的閉經為化療不良反應之一。它通過抑制卵巢功能而間接發揮了內分泌治療的作用,并與化療作用相疊加,影響乳腺癌預后。目前臨床上對化療導致的閉經的定義也不統一。

     奧地利Gnant等將化療導致的閉經定義為化療3個月以上,停經超過4個月。他們將1017例激素受體陽性的絕經前乳腺癌患者分為兩組,一組予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治療,另一組予CMF方案(環磷酰胺600 mg/m²、甲氨蝶呤40 mg/m²和5-氟尿嘧啶600 mg/m²,q28,共6個療程)化療。
     結果顯示,中位隨訪10年以上時,戈舍瑞林+TAM組100%閉經,而CMF組53.1%閉經;兩組的無復發生存率無顯著性差異。多因素分析表明,在CMF組中,對于HER-2陰性和激素受體陽性的乳腺癌,化療導致的閉經是一個獨立的預后因素。在所有患者中,閉經者的無復發生存期顯著長于未閉經者(P=0.02),而總生存期與未閉經者無顯著性差異。亞組分析顯示,化療導致的閉經對40歲以下、HER-2陰性乳腺癌患者的預后改善作用更顯著。由此推斷,閉經者的預后可能優于未閉經者。當然,該結論還需要得到更多研究的證實。
     TAnDEM試驗表明,治療HER-2過表達和激素受體陽性轉移性乳腺癌,曲妥珠單抗聯合阿那曲唑的療效優于阿那曲唑
     基礎研究已經證實,激素敏感性乳腺癌在經去雌激素治療(AI或TAM)后,乳腺癌細胞可通過上調生長因子信號傳導通路,轉變為雌激素超敏感細胞,極低濃度雌激素就可刺激這些細胞增殖生長。此時如果阻斷上調的生長因子信號傳導通路(如曲妥珠單抗阻斷HER-2信號通路),就可顯著增加內分泌藥物的療效。
     加拿大Mackey報告了曲妥珠單抗聯合阿那曲唑治療HER-2過表達和激素受體陽性轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗——TAnDEM試驗的結果。該試驗將207例患者隨機分為兩組,一組僅接受阿那曲唑(1 mg/d)治療,另一組接受曲妥珠單抗(4 mg/kg,d1,繼之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑聯合治療。
     結果顯示,聯合治療組的無進展生存期、臨床獲益率和至疾病進展時間均顯著優于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),總反應率和總生存期也優于后者(P值分別為0.018和0.325)。亞組分析顯示,對于無肝轉移患者,聯合治療組的無進展生存期和總生存期均顯著優于單藥組(P值分別為0.0006和0.04)。上述結果表明,通過阻斷生長因子的信號傳導途徑,可進一步提高內分泌治療的效果。
     薈萃分析表明,黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)可降低激素受體陽性乳腺癌患者的復發和死亡危險
     英國Cuzick對近年來關于卵巢藥物去勢的隨機對照試驗進行了薈萃分析,共納入13項應用LHRHa治療乳腺癌的隨機對照試驗,觀察LHRHa治療對乳腺癌復發和死亡的影響。
     結果顯示,LHRHa僅對激素受體陽性者有效;LHRHa單用的療效與化療相似;在化療(±TAM)后加用LHRHa,獲益更顯著;目前尚無LHRHa與AI聯用的療效評價結果。
     綜上所述,近年來乳腺癌的內分泌治療在基礎和臨床研究方面都取得了長足進展,為臨床醫師提供了更多治療選擇。正如知名乳腺癌專家、比利時Piccart教授所言:“這些試驗結果的公布,對于醫師和乳腺癌患者來說,無疑是一個巨大的鼓舞”。