白血病外科治療骨髓移植

    骨髓移植（BMT）的研究及臨床應用已有50多年的歷史。20世紀70年代以來，由于組織相容性抗原（HLA）配型技術的進展，免疫抑制劑的合理應用，使骨髓移植成功的病例逐年增加。目前骨髓移植已成為治療某些血液病的先進手段。如骨髓移植是白血病獲得根治的重要手段之一。現主張急性髓系白血病在第一次緩解，急性淋巴細胞白血病第二次緩解作為骨髓移植對象；高危急淋可在第一次緩解后立即進行骨髓移植；慢性髓系白血病在慢性期進行骨髓移植成功機會大于加速期，而在急變期進行骨髓移植的效果極差。

（一）骨髓移植的類型
按骨髓來源不同，分為以下3種類型：①自體骨髓移植：多用于治療腫瘤及白血病，抽取緩解患者的骨髓細胞超低溫保存，待放化療結束后再回輸所保留的骨髓液；②同基因骨髓轉移：指同卵雙胎間骨髓移植。供受間基因型完全一致，移植后合并癥少，成功率高，移植效果好；③同種異體骨髓移植，或稱同種異基因骨髓移植，指在基因型不相同的同種個體之間進行骨髓移植，而給組織配型相合。目前多為HLA相配合的同胞間移植。由于受、供體間基因存在一定的差異，常可出現移植排斥和移植物抗宿主病。以上3種骨髓移植類型，最常用的是同種異體骨髓移植。

（二）骨髓移植的條件及方法
如為自體或同基因骨髓移植，移植前勿需特殊準備。如為同種異體骨髓移植，移植需進行組織相容性配型與配合有關試驗，以選擇供者。

接受骨髓移植的患者應隔離在層流空氣凈化室內。口服不吸收抗生素，如慶大霉素、新霉素等進行胃腸道滅菌；用制霉菌素、酮康唑等預防霉菌感染。同時注意皮膚、口腔及肛周消毒。飲食要經高壓滅菌，要補充足夠的熱量，蛋白質和維生素。

移植前預處理是骨髓移植成功的關鍵，目的是抑制受體免疫系統，減少移植反應。同時，為防止復發，必須利用處理方案消滅白血病細胞。白血病患者骨髓移植前的預處理方案一般為移植前5天以CTX60mg/kg·d，連續4天靜滴，移植前1天60Co全身照射10Gy。

骨髓的采集一般在手術室內進行。硬膜外麻醉后，在前、后髂嵴抽吸骨髓液，兒童可加用脛骨上端。抽吸時邊抽邊旋轉穿刺針，并轉移方向，一般采集200~400ml,注入保養液瓶內，并作有核細胞計數。要求骨髓有核細胞數同基因間移植為3×107/kg~5×107/kg，異基因間移植為2×108/kg~6×108/kg，自體移植為0.5×109/kg~5×109/kg。新鮮骨髓液由靜脈輸給受體，輸入時經過0.2mm之篩孔過濾，以防脂肪栓塞。經低溫冷凍后應立即應用。自體骨髓移植采集的骨髓液還需要經物理、化學或免疫方法凈化后再回輸給患者。骨髓移植后而注意感染及移植反應的防治。

（三）骨髓移植的并發癥及其處理
骨髓移植的并發癥主要有排斥反應、移植物抗宿主病（GVHD）、感染及間質性肺炎等。
排斥反應的主要表現為移植后得到改善的血象、骨髓象又恢復到移植前的狀態，移植成功的證據消失。除了與移植的干細胞數量不足，HLA配型不符和存在次要組織相容抗原有關外，還與反復輸血有關。因此患者在移植前應盡量避免輸血，對已輸過血者可用甲基芐肼、抗胸遙細胞球蛋白和X線照射以減少移植排斥發生率。

GVHD是由移植的骨髓對宿主組織的免疫反應，為同種異基因骨髓移植的主要并發癥。分急、慢性兩種。前者發生在移植后20~100天，持久植入者約30%~50%可出現中度到重度急性GVHD，病死率達30%~60%；后者常在6~12個月發生。GVHD主要累及皮膚、胃腸道、肝臟和淋巴組織，臨床表現為紅斑性丘疹、腹瀉、肝功能損害及咽痛、眼淚與唾液缺乏、口腔粘膜糜爛等。對于急性GVHD，目前一般用大劑量腎上腺皮質激素、抗胸腺細胞球蛋白和環孢素治療。但不論哪種藥物，均不能降低GVHD發生率，僅能減輕GVHD的嚴重程度。

感染是骨髓移植失敗的一個重要因素。早期常因出現嚴重粒細胞減少和免疫缺陷，極易受各種細菌、病毒或真菌感染。常見的致病菌有肺炎球菌、表皮葡萄球菌、腸道桿菌和綠膿桿菌等。病毒感染主要為單純皰疹病毒、巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒和EB病毒。真菌感染以念珠菌感染和曲霉菌感染常見。骨髓移植后感染可以是外源性，亦可以是內源性的。為降低感染率，最好在移植前12天起至移植后60~80天安置在層流無菌病室。另外，預防性輸注粒細胞以及口服腸道不吸收抗生素或抗真菌藥亦為主要防治措施。出現感染者應積極選用有效藥物控制感染。

間質性肺炎多發生在移植后3~6個月，死亡率高達50%~70%。其中半數以上與巨細胞病毒（MCV）感染有關，特發性可能與預處理中藥物和放療有關，少數由卡氏肺囊蟲、腺病毒、呼吸道合胞病毒等感染引起。本病尚缺乏有效治療措施，即使用干擾素、無環鳥苷等抗病毒類藥物，效果也差。因此采取有效預防措施比治療更為重要。防治方法可采取各種改良照射方案，如分次照射或肺部屏蔽；避免輸注MCV陽性血液。對血清學檢查MCV抗體陰性者，可在骨髓移植前及移植后10~17周內預防注射MCV抗體作被動免疫；復方新諾明能有效地防治卡氏肺囊蟲病。

（四）骨髓移植成功的證據
骨髓移植成功的證據可分為直接證據和間接證據兩類。
1.直接證據 ①受者骨髓及血細胞中出現供者染色體，并占一定比例，形成染色體嵌合體；②受者骨髓及血細胞中出現供者HLA抗體、紅細胞、粒細胞及血小板抗原；③受者血清中出現供者的同種異型免疫球蛋白。
2.間接證據 ①受者發生排斥反應；②受者發生移植物抗宿主病。

另外，能證明骨髓移植成功的還有一些參考證據：①受者外周血象開始升高或恢復；②骨髓象恢復；③免疫功能恢復，淋巴細胞增多。

（五）骨髓移植的效果
1.自體骨髓移植效果 嚴偉文報道行自體骨髓移植患者30例。移植時中位年齡為28歲，初次緩解23例，第二次緩解4例，復發早期3例。預處理方案為環磷酰胺加全身照射或馬利蘭。移植后全部患者造血功能獲得重建。移植死亡1例。中位隨訪26個月，全組患者5年無病生存率和復發率分別為30.03%和49.2%，第一次緩解組分別是57.8%和36.0%。

2.異基因骨髓移植效果 據國際骨髓移植登記組（IBMR）1990年通報的資料，急淋（ALL）患者在接受異基因骨髓移植（ALLO-BMT）時病情與復發率有極顯著的關系。第一次完全緩解514例接受移植后的5年復發率為28%±6%，而復發期移植者318例復發率為68%±7%，第二次完全緩解病例762的復發率為50%±6%，以上三組病例的長期存活率亦有顯著差別。因此，應爭取在第一次完全緩解時做ALLO-BMT。高危險型ALL在第一次完全緩解后接受ALLO-BMT的無病長期存活率（5年）在年齡小于10歲者為62%±19%。1 259例急性髓系白血病（AML）首次完全緩解時做ALLO-BMT的5年復發率均為20%，但在復發時移植的病例（458例）復發率高達63%±7%，第二次完全緩解移植的301例的復發率為45%±10%。此3組的長期存活率也有明顯差別。年齡小于29歲者無病長期存活率明顯優于大于29歲者。 

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