【多美坦適應(yīng)癥】
1）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）2）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。3)不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。
【多美坦用法用量】
舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，多美坦推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。劑量調(diào)整安全性和耐受性對于胃腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調(diào)整劑量。每日最高劑量不超過75mg，最低劑量為25mg。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調(diào)整劑量。在3期臨床試驗中使用的最大劑量為每日50mg。根據(jù)患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。CYP3A4強抑制劑（如酮康唑）可增加多美坦的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的藥物。如果必須與CYP3A4強抑制劑合并使用，應(yīng)考慮降低多美坦的劑量，最小可至37.5mg每日一次(胃腸間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌)，25mg，每日一次（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）（見[藥物相互作用]）。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低多美坦的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小誘導(dǎo)作用的藥物。如果必須與CYP3A4誘導(dǎo)劑合并使用，應(yīng)考慮增加多美坦的劑量，最大劑量不應(yīng)超過87.5mg，每日一次(胃腸間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌)，62.5mg，每日一次（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）。如果增加多美坦劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者的毒性反應(yīng)（見[藥物相互作用]）。
【多美坦注意事項】
建議在有多美坦使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。皮膚和組織皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應(yīng)，可能因活性物質(zhì)的顏色（黃色）造成。應(yīng)告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現(xiàn)頭發(fā)或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現(xiàn)水泡或偶見皮疹。上述不良事件沒有累積效應(yīng)，一般情況下可逆，通常不會導(dǎo)致治療終止。需要警惕那些可導(dǎo)致死亡的罕見嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，已報道病例包括多形性紅斑（EM）、疑似Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。若出現(xiàn)疑似SJS，TEN，或EM的癥狀或體征（如漸進(jìn)性加重的皮疹，常合并出現(xiàn)水泡或黏膜損傷），應(yīng)暫停舒尼替尼治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似EM的病例中，在皮膚癥狀消退后，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療；部分患者可接受舒尼替尼與皮質(zhì)類固醇激素或抗組胺藥的聯(lián)合治療。肝毒性多美坦具有肝毒性，可能導(dǎo)致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3％]）及上市后臨床應(yīng)用中觀察到肝臟衰竭的發(fā)生。肝臟衰竭的表現(xiàn)包括黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、和/或膽紅素過高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應(yīng)監(jiān)測肝功能（ALT,AST,膽紅素）。當(dāng)出現(xiàn)3級或4級藥物相關(guān)的肝功能不良反應(yīng)中斷用藥，若無法恢復(fù)應(yīng)終止治療。當(dāng)患者在隨后的肝功能化驗中顯示肝功能指標(biāo)嚴(yán)重下降，或出現(xiàn)其他的肝功能衰竭癥狀時，不可重新開始給藥治療。對于多美坦在ALT或AST＞2.5倍ULN或是肝轉(zhuǎn)氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未經(jīng)確認(rèn)。左心室功能障礙若出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)，建議停止使用多美坦。無充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分?jǐn)?shù)小于50％以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20％的患者也應(yīng)停止多美坦治療和/或減低劑量。上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌功能障礙和心肌異常，部分為致死性。接受舒尼替尼治療的患者中出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降的人數(shù)多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209例（11％）患者和3/102例(3％）患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)低于正常值下限(LLN)。舒尼替尼組22例LVEF改變的患者中有9例未經(jīng)處理自行恢復(fù)；5例患者經(jīng)處理后恢復(fù)正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例患者結(jié)束研究但沒有恢復(fù)情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1％）患者出現(xiàn)3級左心室收縮功能下降至LVEF<40％，其中2例患者未接受研究藥物進(jìn)一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現(xiàn)3級LVEF下降。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中，兩組各有1例患者（舒尼替尼組<1％；安慰劑組為1％）死于心力衰竭；兩組各有2例患者（舒尼替尼組為1％；安慰劑組為2％）治療后死于心臟驟停。在既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有78/375例(21％)和44/360例(12％)的患者出現(xiàn)LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有13例（4％）和4例（1％）患者出現(xiàn)LVEF值低于50％，且較基線值下降20％以上。舒尼替尼組3例（1％）患者出現(xiàn)左心室功能障礙，1例(<1％）患者診斷為充血性心衰(CHF)。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，舒尼替尼組83例受試者中有2例（2％）報告發(fā)生心臟衰竭且導(dǎo)致死亡，而安慰劑組受試者無。多美坦臨床研究中排除了治療前12個月內(nèi)發(fā)生心臟事件的患者，如心肌梗塞（包括嚴(yán)重/不穩(wěn)定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術(shù)、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發(fā)作、或肺栓塞的患者。目前尚不明確令伴隨上述疾病的患者發(fā)展為藥物相關(guān)性左心室功能障礙的風(fēng)險是否會增高。建議處方醫(yī)生自行權(quán)衡藥物應(yīng)用價值及其潛在的風(fēng)險。此類患者接受多美坦治療時，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征，也應(yīng)考慮進(jìn)行基線和定期LVEF評估。對于沒有心臟危險因素的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行基線射血分?jǐn)?shù)的評估。QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速研究顯示多美坦可延長QT間期，且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導(dǎo)致室性心律失常的風(fēng)險增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。接受多美坦治療的患者中，觀察到不到0.1％的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。多美坦應(yīng)慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。應(yīng)用多美坦時，應(yīng)考慮在治療期間定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑制劑合并用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度，應(yīng)慎用并考慮降低多美坦的劑量（見[用法和用量]）。高血壓應(yīng)對高血壓患者進(jìn)行血壓監(jiān)測，并根據(jù)需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的降壓治療。如果發(fā)生嚴(yán)重高血壓，建議暫時停用多美坦，直至高血壓得到控制。既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有111/375例（30％）和13/360例(4％)的患者出現(xiàn)了高血壓；其中3級高血壓分別為36/375例(10％)和1/360例（<1％）。18/375例（5％）患者因高血壓導(dǎo)致多美坦劑量降低或暫時延遲給藥。2例因高血壓導(dǎo)致中斷治療，其中1例是惡性高血壓患者。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發(fā)生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例（4％）；安慰劑組未觀察到3級高血壓。兩組均無4級高血壓的報告。無患者因高血壓而中斷治療。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）3期研究中，22/83例（27％）舒尼替尼組受試者和4/82例（5％）安慰劑組受試者發(fā)生高血壓。其中83例舒尼替尼組胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者中有8例（10％）報告3級高血壓，而82例安慰劑組受試者為1例（1％）。7/83例（8％）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者因高血壓導(dǎo)致多美坦劑量降低或暫時延遲給藥。1例因高血壓導(dǎo)致中斷治療。無4級高血壓的報告。既往未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組32/375例（9％）和IFN-α組3/360例（1％）受試者發(fā)生了嚴(yán)重高血壓（收縮壓>200mmHg或舒張壓>110mmHg）。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8/202例（4％）和安慰劑組1/102例（1％）的受試者發(fā)生了嚴(yán)重高血壓。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，舒尼替尼組8/80例（10％）和安慰劑組2/76例（3％）發(fā)生嚴(yán)重高血壓。出血事件上市后報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統(tǒng)、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。晚期腎細(xì)胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組140/375例(37％)和IFN-α組35/360例（10％）患者發(fā)生了出血事件。大部分為1級或2級；僅有1例既往未經(jīng)治療的受試者發(fā)生5級胃出血。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中，舒尼替尼組37/202例(18％)和安慰劑組17/102例（17％）患者發(fā)生了出血事件；兩組分別有14/202例（7％）和9/102例(9％)患者發(fā)生3或4級出血事件。此外，安慰劑組的1例患者在第2周期出現(xiàn)致死性胃腸道出血。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22％）舒尼替尼組受試者發(fā)生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例（10％）。17/83例（20％）舒尼替尼組受試者發(fā)生鼻衄，而安慰劑組為4例（5％）。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，1/83例（1％）舒尼替尼組受試者發(fā)生3級鼻衄，無一例受試者發(fā)生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例（4％）發(fā)生3或4級出血事件。鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應(yīng)。晚期腎細(xì)胞癌（RCC）、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）受試者中少見的出血不良反應(yīng)包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。舒尼替尼治療的患者中曾觀察到腫瘤相關(guān)性出血。這些事件可能會突然發(fā)生，肺部腫瘤患者可能會發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的咯血或肺栓塞。多美坦治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一項臨床研究中2例患者發(fā)生致死性肺出血，組織學(xué)類型均為鱗癌。尚未批準(zhǔn)多美坦在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，接受多美坦治療的202例患者中有5例（3％）治療后出現(xiàn)3級和4級腫瘤出血，腫瘤出血最早發(fā)生在第1個周期，最晚發(fā)生在第6個周期；其中1例腫瘤出血后未接受進(jìn)一步治療，其余4例患者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，安慰劑組未觀察到瘤內(nèi)出血。未觀察到晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者的腫瘤出血。對于這些事件的臨床評估應(yīng)包括連續(xù)全血細(xì)胞計數(shù)（CBCs）和體檢。胃腸道嚴(yán)重且有時致死性的胃腸道并發(fā)癥（包括胃腸穿孔）罕見于接受多美坦治療的腹腔內(nèi)腫瘤患者。胃腸道不良事件惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關(guān)性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支持性護(hù)理可包括止吐或止瀉藥。胰腺炎在舒尼替尼臨床試驗中，曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的受試者中，脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現(xiàn)胰腺炎癥狀，患者應(yīng)停用舒尼替尼，并接受適當(dāng)?shù)闹С中宰o(hù)理。甲狀腺功能不全建議進(jìn)行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能低下或亢進(jìn)的患者在接受多美坦治療之前應(yīng)給予相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療。所有患者應(yīng)在接受多美坦治療時密切監(jiān)測甲狀腺功能不全的癥狀和體征，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能的實驗室監(jiān)測，并相應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)治療。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8例（4％）和安慰劑組1例（1％）受試者出現(xiàn)甲狀腺功能低下。既往未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組61例（16％）和IFN－α組3例（1％）受試者出現(xiàn)甲狀腺功能低下。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，6/83例（7％）舒尼替尼組受試者和1/82例（1％）安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。臨床試驗和上市后用藥經(jīng)驗也報道了一些甲狀腺功能亢進(jìn)事件，部分后續(xù)有甲狀腺功能低下發(fā)生。癲癇發(fā)作在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉(zhuǎn)移放射學(xué)證據(jù)的受試者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。此外，有極少數(shù)(<1％)受試者出現(xiàn)癲癇發(fā)作和可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)的放射學(xué)證據(jù)，部分為致死性。如果患者癲癇發(fā)作或出現(xiàn)符合RPLS的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機(jī)能改變和視力喪失，包括皮質(zhì)盲），應(yīng)通過醫(yī)療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據(jù)主治醫(yī)生的判斷繼續(xù)治療。傷口愈合接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現(xiàn)傷口愈合緩慢。建議正在進(jìn)行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，有臨床判斷是否重新開始給藥。下頜骨壞死（ONJ）臨床研究中偶見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現(xiàn)ONJ的患者均既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥，這是已確認(rèn)的可能引起ONJ的風(fēng)險因素。因此無論合并或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。侵入性牙科手術(shù)也被確認(rèn)為會引起ONJ的風(fēng)險因素。在給予舒尼替尼治療前應(yīng)考慮進(jìn)行牙科檢查及適當(dāng)?shù)念A(yù)防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術(shù)的患者應(yīng)避免接受舒尼替尼治療。腫瘤溶解綜合征（TLS）臨床研究中偶見腫瘤溶解綜合征，部分伴致命后果，上市后用藥經(jīng)驗也曾報告。這部分風(fēng)險患者通常為接受舒尼替尼治療前具有高腫瘤負(fù)荷，應(yīng)給予嚴(yán)密監(jiān)測，依照臨床實踐給藥。腎上腺功能對于經(jīng)歷應(yīng)激如手術(shù)、創(chuàng)傷或嚴(yán)重感染的患者，建議醫(yī)生在對多美坦開具處方時應(yīng)監(jiān)測患者的腎上腺功能的情況。大鼠和猴的14天至9個月的重復(fù)給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學(xué)變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。臨床研究中，獲得了336例患者的CT/MRI數(shù)據(jù)，這些患者接受1個或多個周期舒尼替尼治療，未發(fā)現(xiàn)腎上腺出血或壞死。在多美坦的多個臨床研究中對近400例患者進(jìn)行了ACTH刺激試驗，在ACTH刺激試驗基線檢查正常的患者中，1例患者在治療期間發(fā)展為持續(xù)的ACTH刺激試驗結(jié)果異常，但無法解釋其原因，可能與多美坦的治療有關(guān)。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的患者，末次檢查結(jié)果異常，刺激后可的松峰值為12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。沒有臨床證據(jù)表明這些患者有腎上腺功能不全。實驗室檢查接受多美坦治療的患者應(yīng)在每個治療周期開始時檢查全血細(xì)胞計數(shù)（CBCs）、血小板計數(shù)、血生化（包括血磷）。壞死性筋膜炎曾報告罕見的包括會陰在內(nèi)的壞死性筋膜炎病例，部分為致死性。出現(xiàn)壞死性筋膜炎的患者應(yīng)終止舒尼替尼治療，并立即接受適當(dāng)?shù)闹委�。蛋白尿曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合征病例，推薦進(jìn)行基線和定期尿分析，根據(jù)臨床指征進(jìn)行24小時的尿蛋白后續(xù)測定，監(jiān)控患者蛋白尿發(fā)展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續(xù)舒尼替尼治療的安全性，尚未系統(tǒng)評估。對腎病綜合征患者或降低劑量后尿蛋白≥3g仍重復(fù)出現(xiàn)的患者，終止舒尼替尼治療。低血糖癥舒尼替尼已與有癥狀的低血糖癥有關(guān)，而低血糖癥可能導(dǎo)致意識喪失，或需要住院治療。在臨床試驗中，使用舒尼替尼治療的2％的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者，和約10％的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的患者發(fā)生低血糖。對于使用舒尼替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常并非發(fā)生在所有經(jīng)歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴(yán)重。應(yīng)在舒尼替尼治療中和停藥后，定期檢查血糖水平。評估是否需要調(diào)整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風(fēng)險。對駕駛和使用機(jī)器能力的影響未進(jìn)行過有關(guān)多美坦對駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。應(yīng)告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。
【多美坦禁忌】
對多美坦或藥物的非活性成份嚴(yán)重過敏者禁用。
【多美坦性狀】
多美坦為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。
【多美坦有效期】
24個月
【多美坦批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20193407
【多美坦生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司