中醫藥防治腫瘤的主要機制及研究熱點

　　國內外在腫瘤防治研究工作上已取得了不少進展，治療方法有手術、放療、化療等，但對整體的損傷較大，不夠理想。近年來，運用中醫藥治療惡性腫瘤，顯示了一定的療效和優勢。本文依據筆者從事腫瘤臨床和實驗工作的體會，結合目前國內中醫藥防治惡性腫瘤的研究現狀，對中醫藥防治惡性腫瘤的主要機制作一探討，并對未來研究熱點作前瞻性分析。

　　1、中醫藥防治惡性腫瘤的主要機制

　　1．1 抗突變作用 根據癌變的基因假說，基因突變或染色體畸變是導致癌變的重要途徑。拮抗突變、抑制畸變對于癌變的早期防治具有積極的意義。實驗研究表明，某些中藥或復方具有抗突變作用，可用于腫瘤的預防和治療。如：人參、絞股藍可使環磷酰胺誘變的小鼠活體骨髓細胞SCE頻率明顯下降[1]；茶葉對絲裂霉素、平陽霉素等6種治療腫瘤藥物的誘變毒性均有抑制作用[2]；六味地黃丸對N-亞硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯誘癌具有抑制作用。其它如黃芪、白術、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用[3]

　　1．2 直接的細胞毒作用 某些抗腫瘤中藥的作用機理之一是通過細胞毒作用，即損傷腫瘤細胞的DNA而發揮效力的。藥理實驗證實，莪術揮發油制劑對癌細胞有直接的破壞作用［4］；冬凌草甲素乙素、大黃、人參、茯苓等均具有良好的損傷DNA而抗白血病的作用［5］。

　　1．3 免疫增強作用 腫瘤的發生和發展與整個機體的免疫功能衰退密切相關，腫瘤一旦發生又會反過來加深對機體免疫功能的抑制，助長腫瘤的發展。我們在臨床中也觀察到，免疫機能活躍的腫瘤病人比免疫機能受抑制的病人預后要好；保持免疫記憶反應能力的病人比失去免疫記憶反應能力的病人預后要好。此外，放療、化療也會降低患者自身的免疫功能。因此，提高腫瘤患者的免疫功能已成為腫瘤防治工作中的重要一環。實驗研究表明，某些中藥能保護或提高機體的免疫水平，從而間接達到預防、治療腫瘤的目的。如地黃多糖可提高S180荷瘤小鼠脾臟T淋巴細胞的增殖能力，并可較長時間維持在較高水平；也能部分阻礙瘤株對脾臟NK細胞活力的抑制作用，相對改善荷瘤小鼠由于腫瘤生成而引起的IL-2分泌能力下降，顯著提高CTL細胞活力，從而發揮其免疫抑瘤效應[6]。我們也曾觀察到錢氏驗方能顯著提高胃癌患者的IL－2誘生水平及LAK細胞的殺傷活性[7]。此外，健脾益腎沖劑、茯苓多糖、牛膝多糖、丹參、莪術、白術等均有良好的免疫增強作用。

　　1．4 抑制腫瘤細胞增殖、誘導其分化 有不少學者認為，細 胞的惡變是增殖和分化兩者平衡的失調或偶聯的解除。失控的增殖和去分化是大多數惡性腫瘤的特征。80年代以來，抑制腫瘤細胞增殖、誘導其分化已成為腫瘤臨床及基礎研究的熱點之一。全反式維甲酸的應用推動了這一領域的進展，涌現了一批誘導分化劑，但由于其嚴重的副作用，限制了臨床的應用。有研究表明，許多中藥或其有效成分同樣具有良好的抑制腫瘤細胞增殖和誘導其分化作用，且無副作用或較小。如：淫羊藿甙對HL60細胞有誘導分化作用，其機制可能與升高細胞內CAMP／CGMP的比值有關［8］；丹參酮對人宮頸癌細胞株ME180具有較好的誘導分化作用，與維甲酸作用相仿[9]；大蒜素對兩類增殖周期相差較大的腫瘤細胞株--人白血病細胞株K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖均有抑制作用，使通過S期的細胞阻留于G2／M期［10］。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分S86019等均有此作用[5]。

　　1．5 誘導腫瘤細胞凋亡 1972年Kerr等首先提出細胞凋亡（apoPtosis，APO）的概念。APO是具有特殊形態學和生化改變的一種細胞死亡形式，一系列有關基因（bcl－2、p53、C－myC等）參與了凋亡的調控。細胞凋亡與腫瘤的發生和抑制有密切的關系。誘導細胞凋亡可能是某些化療藥抑制腫瘤的主要機理之一。已有實驗證實，某些中藥亦有誘導APO發生的作用。如從中藥莪術中提取的抗癌藥物欖香烯，能阻止腫瘤細胞從S期進入G2期，并誘發其凋亡。欖香烯處理HL－60細胞2h，即可發現清晰的DNA梯狀帶；處理HL6o細胞24h，可觀察到細胞凋亡的特征性形態學改變[11]。其它如美洲商陸［12］、柴胡甙[13]等也具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。

　　2、未來研究熱點預測

　　2．l 中藥逆轉MDR的研究 多藥耐藥（multidrug resis-tance，MDR）是指腫瘤細胞長期接觸某一化療藥物，不僅可對此種化療藥物產生抗性，而且可對其它結構和功能不同的多種藥物產生交叉耐藥性。MDR是當今腫瘤化療失敗的主要原因之一。其發生機理主要有三：①腫瘤細胞對細胞毒藥物的運輸調節異常；②對藥物的代謝紊亂；③腫瘤細胞的DNA修復能力增強[14]。其中研究較多，最有代表性的是多藥耐藥基因mdrl及其介導的MDR。其它如拓撲異構酶Ⅲ、蛋白激酶C的改變亦與MDR的發生有關。 在體外能有效逆轉MDR，并且在臨床上可能有效的化合物很多，如維拉帕米等。但由于其毒副作用而影響了臨床的應用，因此尋找高效低毒的MDR逆轉劑是目前腫瘤臨床亟待解決的問題。中藥具有潛在的可行性。已有研究證實，中藥的有效成分川芎嗪能逆轉小鼠艾氏腹水癌對阿霉素等產生的抗藥性［15］。相信用中醫藥一定能找到獨樹一幟的方法來逆轉腫瘤細胞的抗藥性。

　　2．2 中藥抑制腫瘤血管形成的研究 腫瘤不僅通過腫瘤血管從宿主獲得豐富的營養，而且還通過腫瘤血管向宿主輸出大量的惡性細胞，導致腫瘤不斷生長和轉移。因此，抑制腫瘤血管形成，切斷其生長和轉移所依賴的命脈，成為重要的抗癌戰略。尋找有效的血管生成抑制因子（anglogenesis inhibitiflgfactor，AIF）引起人們極大興趣。筆者認為，中藥抑制腫瘤血管形成有一定的理論基礎。①某些中藥或其有效成分有誘生TNF、IFN作用，如云芝多糖、香菇多糖、蟲草多糖等均能誘生TNF[5]；十全大補湯、小柴胡楊以及柴胡、當歸、川穹、桂枝等亦有良好的誘生TNF，提高TNF活性的能力[16]；中藥黃芪、當歸、黨參、芍藥、豬苓多糖等皆可誘生IFN[17]。TNF是抑制腫瘤生長的有效物質，其抗癌機理之一是能夠抑制腫瘤血管形成。IFN能抑制體外血管內皮細胞的增殖和體內血管形成，因而抑制腫瘤生長[18]。②大量的臨床實踐證實，某些中藥或復方有抑制腫瘤轉移的作用，推測可能與其抗腫瘤血管形成機制有關。''''

　　2．3 中藥對腫瘤細胞膜的影響 細胞膜是細胞接受外界信息，與外界進行物質交換的場所，也是細胞與細胞之間及細胞與基質之間相互作用的部位。伴隨細胞的惡性變，細胞膜的結構和功能會發生--系列的改變。因此可以通過改變細胞膜的方式，提高腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性，這對于發現新的抗癌藥和解決化療藥的嚴重副作用具有重要意義。有研究表明，抗癌中藥巴豆的有效成分巴豆生物堿，可使紅細胞膜的流動勝減小，膜蛋白的二級結構發生改變，提示巴豆堿可能是通過改變蛋白質的空間構象而發生藥理作用的[19]。此外余氏等的研究證實牛膝多糖的抗腫瘤機理與其改變腫瘤細胞膜生化特性有關［20］。加強這方面的研究，對深入探討中藥抗腫瘤機制具有深刻意義。

　　2．4 中藥對癌基因和抑癌基因表達的影響 腫瘤的發生發展是多因素、多階段的過程。各種癌基因和抑癌基因的異常累積是癌變的重要環節。探討中藥對癌基因和抑癌基因表達的影響，對闡明中藥的抗癌機理，指導臨床用藥具有重要意義。已有實驗證實，經無毒劑量的丹參酮處理后，人宮頸癌細胞株Me180中的癌基因（C－myC、Ha－ras表達明顯降低，推測其誘導分化的作用可能是通過對癌基因表達的抑制實現的[21]。 以上幾個方面的工作雖剛剛起步，但已顯示出可喜的苗頭。由于其獨特的重要性，可望成為未來幾年中醫藥防治腫瘤理論研究的熱點。

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