百濟(jì)新特藥房提供乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊(開普速)說明書，讓您了解乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊(開普速)副作用、乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊(開普速)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊(開普速)說明書如下:

【開普速藥品名稱】
通用名稱:乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊
英文名稱:NintedanibEsilateSoftCapsules
【開普速成分】開普速主要成份為：乙磺酸尼達(dá)尼布。
化學(xué)名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽(1:1)
分子式：C31H33N5O4?C2H6O3S或C33H39N5O7S
分子量：649.76g/mol(乙磺酸鹽)
539.62g/mol(游離堿)
【開普速性狀】
開普速為淡粉棕色(100mg規(guī)格)或棕色(150mg規(guī)格)不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。
【開普速適應(yīng)癥】
用于系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD)。
用于具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。
【開普速規(guī)格】
100mg150mg
【開普速用法用量】
推薦劑量
應(yīng)該由具有診斷和治療開普速適應(yīng)癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師啟動開普速的治療。在開始開普速治療前，進(jìn)行肝功能檢查和妊娠試驗(yàn)。
開普速推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。
開普速應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。開普速有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達(dá)尼布藥代動力學(xué)的影響。
如果漏服了一個劑量的藥物，應(yīng)在下一計劃服藥時間繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。不應(yīng)超過推薦的每日最大劑量300mg。
有輕度肝損傷(ChildPughA)的患者慎用，推薦劑量為尼達(dá)尼布100mg每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。
劑量調(diào)整
如可適用，除了對癥治療以外，開普速的不良反應(yīng)處理(參見[注意事項(xiàng)]、[不良反應(yīng)])可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平。可采用完整劑量(每次150mg，每日兩次)或降低的劑量(每次100mg，每日兩次)重新開始開普速治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應(yīng)停止開普速治療。
肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用開普速治療前，前3個月治療期內(nèi)定期，以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開展肝功能檢查(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和膽紅素)。如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)立即檢測肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高＞3倍ULN并伴有中度肝損傷(ChildPughB)的體征或癥狀，或＞5倍ULN時，應(yīng)停用開普速。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高在大于3倍至小于5倍正常值上限(ULN)之間，且無中度肝損傷(ChildPughB)跡象時，可中斷治療，或?qū)㈤_普速降低劑量至每次100mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時，重新使用開普速降低劑量(每次100mg，每日兩次)治療，隨后可增加至完整劑量(每次150mg，每日兩次)。
對于輕度肝損傷患者(ChildPughA級)慎用。在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。
特殊人群
兒童人群：
尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
老年患者(≥65歲)
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量(參見[藥代動力學(xué)])。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)。
人種：
基于群體藥代動力學(xué)(PK)分析，無需調(diào)整開普速的起始劑量(參見[注意事項(xiàng)]、[藥代動力學(xué)])。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。
年齡、體重和性別：
根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調(diào)整劑量。性別對尼達(dá)尼布的暴露量沒有影響(參見[藥代動力學(xué)])。
腎損傷：
單劑量尼達(dá)尼布中小于1％的部分是通過腎臟排泄的(參見[藥代動力學(xué)])。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷(肌酐清除率＜30ml/min)患者中對尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。
肝損傷：
尼達(dá)尼布主要通過膽汁/糞便排泄消除(＞90％)；其暴露量在肝損傷患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加(參見[藥代動力學(xué)])。
輕度肝損傷(ChildPughA)患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達(dá)尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。
在輕度肝損傷(ChildPughA)的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。
尚未在分類為ChildPughB和C級的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議將開普速用于中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝損傷患者(參見[藥代動力學(xué)])。
吸煙者：
吸煙與開普速的暴露量減少有關(guān)。這可能改變開普速的療效。鼓勵患者在接受開普速治療前停止吸煙，在使用開普速期間應(yīng)避免吸煙。
【開普速不良反應(yīng)】
安全性概要
以下提供的安全性數(shù)據(jù)基于：
?涉及663例具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者的對比給予尼達(dá)尼布150mg，每日兩次和安慰劑的一項(xiàng)為期至少52周的3期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)(INBUILD)。
?涉及576例SSc-ILD患者的對比給予尼達(dá)尼布150mg，每日兩次和安慰劑的為期至少52周的3期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)(SENSCIS)。
?上市后觀察到的數(shù)據(jù)。
在臨床試驗(yàn)中，與使用尼達(dá)尼布相關(guān)的最常見不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降和肝酶升高。相應(yīng)的不良反應(yīng)的管理請參見[注意事項(xiàng)]。
不良反應(yīng)列表
按藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集(MedDRA)系統(tǒng)器官分類(SOC)提供了不良反應(yīng)總結(jié)和頻率分類(如表1)。
按照以下頻率分類的定義：十分常見：≥1/10；常見：≥1/100至＜1/10；偶見：≥1/1,000至＜1/100；罕見：≥1/10,000至＜1,000；十分罕見：＜1/10,000；未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算)。
在每個頻率組，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序列出。
表1：按頻率分類的ADR總結(jié)
1)該術(shù)語代表了一組事件，用來描述一個廣義的醫(yī)學(xué)概念，而非單個疾病或某個MedDRA中的首選術(shù)語(PT)。
2)在上市后階段觀察到的非嚴(yán)重及嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。
特定不良反應(yīng)的描述
腹瀉
在臨床試驗(yàn)中，腹瀉是最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，事件強(qiáng)度為輕度至中度。超過三分之二的患者腹瀉的首次發(fā)生是在治療的前三個月。大多數(shù)患者可以通過止瀉治療，降低劑量或中斷治療來控制該類事件(參見[注意事項(xiàng)])。表2總結(jié)出了臨床試驗(yàn)中報告的腹瀉不良事件：
表2：52周內(nèi)臨床試驗(yàn)中的腹瀉不良事件
肝酶升高
在INBUILD試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布和安慰劑治療患者分別有22.6％和5.7％報告發(fā)生肝酶升高。在SENSCIS試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布和安慰劑治療患者分別有13.2％和3.1％報告發(fā)生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且與具有臨床表現(xiàn)的肝臟疾病沒有關(guān)聯(lián)。
關(guān)于一旦出現(xiàn)肝酶升高和腹瀉，針對特殊人群、推薦措施和劑量調(diào)整的更多信息請參見[注意事項(xiàng)]和[用法用量]。
血小板減少癥
血小板減少癥可能會發(fā)生，導(dǎo)致出血的嚴(yán)重病例已有報道。仔細(xì)觀察患者，例如定期進(jìn)行血液測試。如果觀察到任何異常情況，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧�，比如停止開普速的治療。
【開普速禁忌】
開普速禁用于已知對尼達(dá)尼布、花生、大豆或任何開普速輔料過敏的患者。妊娠期間禁用開普速(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]以及[藥理毒理])。
【開普速注意事項(xiàng)】
胃腸道疾病
?腹瀉
在臨床試驗(yàn)中(參見[臨床試驗(yàn)])，腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，并且在治療的前3個月內(nèi)發(fā)生。在對具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開展的INBUILD試驗(yàn)中，分別有66.9％和23.9％接受開普速和安慰劑治療的患者報告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導(dǎo)致16.0％的患者減量使用開普速，導(dǎo)致5.7％的患者停止開普速治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗(yàn)中，腹瀉分別在75.7％開普速治療的患者和31.6％安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導(dǎo)致22.2％的患者減量使用開普速，并且6.9％的患者停止開普速治療(參見[不良反應(yīng)])。
應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量(每次100mg，每日兩次)或完整劑量(每次150mg，每日兩次)恢復(fù)開普速治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止開普速治療。
?惡心和嘔吐
惡心和嘔吐是常被報告的不良事件(參見[不良反應(yīng)])。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在INBUILD試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致0.3％和0.9％的患者停止尼達(dá)尼布治療。在SENSCIS試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致2.1％和1.4％的患者停止尼達(dá)尼布治療。
如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼?包括止吐治療)，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量(每次100mg，每日兩次)或完整劑量(每次150mg，每日兩次)恢復(fù)治療。
如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止開普速治療。
腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進(jìn)展為腎功能損傷。
肝功能
尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝損傷患者中研究開普速的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用開普速。輕度肝損傷患者(ChildPughA)應(yīng)該接受降低劑量治療(參見[用法用量]、[藥代動力學(xué)])。
在尼達(dá)尼布治療中，對藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴(yán)重和嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在開普速治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開始開普速治療的前3個月臨床試驗(yàn)中，開普速給藥與肝酶(丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT))和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)(94％)ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。絕大多數(shù)(95％)膽紅素升高患者，膽紅素的升高＜正常值上限2倍(參見[不良反應(yīng)]、[藥代動力學(xué)])。
體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險增加(參見[藥代動力學(xué)])。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。
出血
對血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的抑制可能伴有出血風(fēng)險升高。在使用開普速的臨床試驗(yàn)中，接受開普速治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)(INBUILD試驗(yàn)：開普速治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％；SENSCIS試驗(yàn)：開普速治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％)。報告最常見的出血事件為非嚴(yán)重的鼻衄。兩治療組嚴(yán)重出血事件的頻率較低(INBUILD試驗(yàn)：開普速治療組：0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS試驗(yàn)：開普速治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％)。
臨床試驗(yàn)并未入選具有已知出血風(fēng)險的患者，出血風(fēng)險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險的情況下，才給予這些患者開普速治療。在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)動物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性給藥后，開普速會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人體最大推薦劑量(MRHD)時，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請告知妊娠女性開普速對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受開普速治療期間應(yīng)避免懷孕，在開普速治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受開普速給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。
動脈血栓栓塞
臨床試驗(yàn)排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗(yàn)中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少(INBUILD試驗(yàn)：開普速治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗(yàn)中，不常報告動脈血栓栓塞事件：開普速治療組為0.7％，安慰劑組為0.7％。在INBUILD試驗(yàn)和SENSCIS試驗(yàn)中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在INBUILD試驗(yàn)中，開普速治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗(yàn)中，開普速治療組為0％，安慰劑組為0.7％。對具有較高心血管風(fēng)險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。
靜脈血栓栓塞
在臨床試驗(yàn)中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險升高。考慮到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險可能會增加。
胃腸道穿孔
在臨床試驗(yàn)中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險增加。考慮到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的患者進(jìn)行治療時，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)(包括腹部手術(shù))后至少4周才開始開普速治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止開普速治療。對于已知有胃腸道穿孔風(fēng)險的患者，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險時使用開普速。
腎病范圍蛋白尿
上市后有極少數(shù)腎病范圍蛋白尿病例的報告。個別病例組織學(xué)表現(xiàn)符合腎小球微血管病變伴或不伴腎血栓。停用開普速后可見癥狀逆轉(zhuǎn)。在出現(xiàn)腎病綜合征體征或癥狀的患者中應(yīng)考慮中斷治療。
高血壓
開普速可能會引起血壓升高。應(yīng)定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應(yīng)進(jìn)行檢測。
肺動脈高壓
在肺動脈高壓患者中，有關(guān)開普速用藥的數(shù)據(jù)有限。
SENSCIS試驗(yàn)中排除了患有嚴(yán)重肺動脈高壓的患者(心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴(yán)重右心衰竭)。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用開普速。建議密切監(jiān)測患有肺動脈高壓的患者。
傷口愈合并發(fā)癥
在臨床試驗(yàn)中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加。考慮到作用機(jī)制，尼達(dá)尼布可能會影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實(shí)施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)，開普速的治療。
QT間期影響
在臨床試驗(yàn)計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長QT間期的證據(jù)(參見[臨床試驗(yàn)])。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長的患者尼達(dá)尼布治療時，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。
大豆卵磷脂
開普速軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過敏反應(yīng)。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險也同時增加(參見[禁忌])。
對駕駛和操縱機(jī)器能力的影響
尚無開普速對于駕駛和操縱機(jī)器能力影響的研究。建議患者在使用開普速治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機(jī)器。
【開普速孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育能力的婦女以及避孕
尼達(dá)尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受開普速治療時應(yīng)避免懷孕。建議接受開普速治療的具有生育能力的女性，在接受開普速治療期間以及最后一次服藥后至少3個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。尼達(dá)尼布不會對炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關(guān)影響(參見[藥代動力學(xué)])。口服激素避孕藥的療效可能會因嘔吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應(yīng)建議口服激素避孕藥并同時出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進(jìn)行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。
妊娠
尚無在妊娠婦女中使用開普速的資料，但在動物中實(shí)施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性(參見[藥理毒理])。由于尼達(dá)尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用開普速治療前并在適當(dāng)?shù)闹委熎陂g應(yīng)進(jìn)行妊娠檢測(參見[禁忌])。
如果女性患者在接受開普速治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。
如果患者在接受開普速治療期間懷孕應(yīng)終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。
哺乳
尚無尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物(≤0.5％給藥劑量)被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除開普速對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。使用開普速治療期間應(yīng)停止哺乳。
生育力
基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量(MRHD)150mg每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損(參見[藥理毒理])。
【開普速兒童用藥】
尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
【開普速老年用藥】
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)(參見[藥代動力學(xué)])。
【開普速藥物相互作用】
P-糖蛋白(P-gp)
尼達(dá)尼布是P-gp的底物(參見[藥代動力學(xué)])。在一項(xiàng)藥物相互作用的專項(xiàng)研究中，聯(lián)合給予P-gp強(qiáng)效抑制劑酮康唑，若按藥時曲線下面積(AUC)計，可使尼達(dá)尼布暴露量增加至1.61倍，按峰濃度(Cmax)計，可使其暴露量增加至1.83倍。
在一項(xiàng)聯(lián)合使用P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平的藥物相互作用研究中，聯(lián)合使用利福平與單獨(dú)給予尼達(dá)尼布相比，尼達(dá)尼布的暴露量按藥時曲線下面積(AUC)計下降至50.3％；按峰濃度(Cmax)計下降至60.3％。
如果與開普速聯(lián)合給藥，P-gp強(qiáng)效抑制劑(例如，酮康唑或紅霉素)可增加尼達(dá)尼布暴露量。在這些病例中，應(yīng)密切監(jiān)測患者對尼達(dá)尼布的耐受性。處理不良反應(yīng)可能需要中斷、降低劑量或停止開普速治療(參見[用法用量])。
P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草)可降低尼達(dá)尼布暴露量。應(yīng)考慮選擇無P-gp誘導(dǎo)作用的或誘導(dǎo)作用極小的替代性合并用藥。
食物
建議開普速與食物同時服用(參見[藥代動力學(xué)])。
細(xì)胞色素(CYP)-酶
尼達(dá)尼布的生物轉(zhuǎn)換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物(游離酸部分BIBF1202及其葡糖苷酸化合物BIBF1202葡糖苷酸)不會抑制或誘導(dǎo)CYP酶(參見[藥代動力學(xué)])。因此，認(rèn)為基于CYP代謝的與尼達(dá)尼布發(fā)生藥物相互作用發(fā)生的可能性很低。
與其他藥物聯(lián)合給藥
尼達(dá)尼布與波生坦聯(lián)合給藥并未改變尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)(參見[藥代動力學(xué)])。
尼達(dá)尼布與口服激素避孕藥聯(lián)合給藥對口服激素避孕藥的藥代動力學(xué)的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度(參見[藥代動力學(xué)])。尼達(dá)尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH＜3的酸性環(huán)境時，溶解度增加。然而，在臨床試驗(yàn)中，與質(zhì)子泵抑制劑或組胺H2拮抗劑聯(lián)合給藥對尼達(dá)尼布的暴露量(谷濃度)沒有影響。
抗凝劑
尼達(dá)尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會增加出血風(fēng)險。應(yīng)密切監(jiān)測接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時調(diào)整抗凝治療。
【開普速藥物過量】
對開普速藥物過量尚無特效解毒劑或治療方法。在1期研究中所給予的尼達(dá)尼布的單次最大劑量為450mg，每日一次。另外，腫瘤學(xué)項(xiàng)目中的2例患者出現(xiàn)了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過量。觀察到的不良反應(yīng)與已知的尼達(dá)尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應(yīng)中恢復(fù)。
在藥物過量的情況下，應(yīng)中斷治療，并根據(jù)需要啟動常規(guī)支持性措施。
【開普速藥理毒理】
藥理作用
尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性。尼達(dá)尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶(RTK)：血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFRα、β)、成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3(FGFR1-3)、血管內(nèi)皮生長因子受體1-3(VEGFR1-3)及Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)，其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尼達(dá)尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)，阻滯胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼達(dá)尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶(nRTK)：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對IPF藥效的作用。
毒理研究
遺傳毒性
尼達(dá)尼布Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布100mg/kg/天(大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍)可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育力的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達(dá)尼布，可見雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下(暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的1倍)可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天(暴露量分別為＜MRHD劑量下AUC和相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的5倍)可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼畸形。畸形主要表現(xiàn)為大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎(半椎體、缺失或不對稱骨化)、肋骨(分叉或融合)及胸骨(融合、分裂或單側(cè)骨化)畸形；部分胎仔的泌尿生殖系統(tǒng)器官缺失。兔經(jīng)口給予尼達(dá)尼布60mg/kg/天(暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的15倍)時，可見胎仔雌性性別比例顯著增加(雌性vs雄性約為71％vs29％)。大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布10mg/kg/天(母體暴露量＜MRHD劑量下AUC)可降低新生仔鼠產(chǎn)后4天內(nèi)的存活率。約≤0.5％給藥劑量的尼達(dá)尼布和其代謝產(chǎn)物可泌入大鼠乳汁。
致癌性
在2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天(暴露量分別為＜MRHD劑量下AUC和相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的4倍)未見致癌性。
【開普速藥代動力學(xué)】
尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)(PK)特征在健康志愿者、IPF患者和癌癥患者中相似。尼達(dá)尼布的PK呈線性。尼達(dá)尼布暴露量隨著劑量的增加而增加(劑量范圍50-450mg，每日1次；150-300mg，每日兩次)，證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達(dá)尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過1年。尼達(dá)尼布的PK個體間變異程度為中度至高度(標(biāo)準(zhǔn)PK參數(shù)的變異系數(shù)在30％-70％的范圍內(nèi))，而個體內(nèi)變異程度為低度至中度(變異系數(shù)低于40％)。
吸收
尼達(dá)尼布在進(jìn)食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2-4小時達(dá)到最大血漿濃度(范圍0.5-8小時)。在健康志愿者中100mg劑量的絕對生物利用度為4.69％(90％CI：3.615-6.078)。轉(zhuǎn)運(yùn)子效應(yīng)和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。
劑量與尼達(dá)尼布暴露量增加成比例(劑量范圍50-450mg每日一次和劑量范圍150-300mg每日兩次)。
至少在給藥后1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達(dá)尼布暴露量增加了約20％(CI：95.3-152.5％)，并且吸收延遲(空腹中位tmax為2.00小時；餐后：3.98小時)。
分布
尼達(dá)尼布符合最小雙相處置動力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積(Vss：1050L，45.0％gCV)。
在人體血漿中，尼達(dá)尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8％。血清白蛋白被認(rèn)為是主要結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。
生物轉(zhuǎn)化
尼達(dá)尼布的主要代謝反應(yīng)為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團(tuán)BIBF1202。BIBF1202隨后通過UGT酶(即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10)葡糖醛酸化為BIBF1202葡糖苷酸。
尼達(dá)尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP3A4為主要的參與酶。在人體ADME(吸收、分布、代謝、消除)研究中無法測得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5％，與之相比，酯裂解大約占25％。由于尼達(dá)尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo)CYP酶。因此，尼達(dá)尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。
消除
靜脈輸注后的總血漿清除率較高(CL：1390mL/min，28.8％gCV)。口服給藥后48小時內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05％(31.5％gCV)，靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4％(24.2％gCV)；腎臟清除率為20mL/min(32.6％gCV)。口服給予[14C]尼達(dá)尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄(劑量的93.4％，2.61％gCV)。腎臟排泄對總清除率的貢獻(xiàn)較低(劑量的0.649％，26.3％gCV)。給藥4天內(nèi)的總回收率被認(rèn)為是完全的(超過90％)。尼達(dá)尼布的終末半衰期為10至15小時(gCV％大約為50％)。
轉(zhuǎn)運(yùn)
尼達(dá)尼布是P-gp的底物之一。尼達(dá)尼布與該轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的潛在相互作用參見[藥物相互作用]。尼達(dá)尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達(dá)尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床相關(guān)性較低。類似結(jié)果也適用于尼達(dá)尼布作為OCT-1底物時的研究。
暴露-應(yīng)答關(guān)系
暴露應(yīng)答分析表明在具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和SSc-ILD患者中的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關(guān)系，EC50約為3ng/mL(相對標(biāo)準(zhǔn)誤：55％)。與之相比，尼達(dá)尼布150mg每日兩次中觀察到的尼達(dá)尼布谷濃度的中位數(shù)為約10ng/mL。
在安全性方面，尼達(dá)尼布血漿暴露量和ALT和/或AST升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為確定的風(fēng)險因素，實(shí)際給藥劑量可能會更好的預(yù)測發(fā)生任何強(qiáng)度的腹瀉的風(fēng)險(參見[注意事項(xiàng)])。
特殊人群中的群體藥代動力學(xué)分析
尼達(dá)尼布在健康志愿者和SSc-ILD患者中的藥代動力學(xué)特性相似。基于在具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD和其他患者(N=1191)中實(shí)施的群體藥代動力學(xué)(PopPK)分析和描述性研究的結(jié)果，性別(校正了體重)、輕中度腎損傷(通過肌酐清除率預(yù)估)、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達(dá)尼布暴露量。群體藥代動力學(xué)分析表明，對尼達(dá)尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種(見以下描述)。根據(jù)臨床試驗(yàn)中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認(rèn)為這些影響沒有臨床意義(參見[注意事項(xiàng)])。
年齡
尼達(dá)尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者(第5百分位數(shù))中下降了16％，在76歲的患者(第95百分位數(shù))中增加了13％。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5％的人群年齡超過75歲。基于PopPK模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達(dá)尼布暴露量增加約為20-25％。尚未在兒童人群中進(jìn)行研究。
體重
體重與尼達(dá)尼布的暴露量呈負(fù)相關(guān)。相對于中位體重為71.5kg的患者，AUCτ,ss在體重50kg的患者(第5百分位數(shù))中增加了25％，在體重100kg的患者(第95百分位數(shù))中下降了19％。
人種
與高加索人相比，尼達(dá)尼布群體平均暴露量(校正了體重)在中國、中國臺灣和印度患者中升高了33-50％，在日本人中升高了16％，在韓國人中下降了16-22％。
來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。
腎損傷
根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學(xué)分析，輕度(肌酐清除率：60-90mL/min；n=399)或中度(肌酐清除率：30-60mL/min；n=116)腎功能損害不影響尼達(dá)尼布的暴露量。重度腎功能損害(肌酐清除率低于30mL/min)的數(shù)據(jù)有限。
肝損傷
在一項(xiàng)關(guān)于開普速的1期單劑量臨床藥代動力學(xué)研究中，對8例輕度肝功能損害受試者(ChildPughA級)和8例中度肝功能損害受試者(ChildPughB級)與17例肝功能正常的受試者進(jìn)行了比較。輕度肝損害受試者的尼達(dá)尼布平均暴露量，按照峰濃度(Cmax)，比肝功能正常受試者高2.4倍(90％CI：1.6-3.6)；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高2.2倍(90％CI：1.4-3.5)。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度(Cmax)，平均尼達(dá)尼布暴露量比肝功能正常受試者高6.9倍(90％CI：4.4-11.0)；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高7.6倍(90％CI：5.1-11.3)。沒有對重度肝功能損害受試者(ChildPughC級)進(jìn)行研究。
吸煙者
在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者尼達(dá)尼布的暴露量降低了21％。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。
與吡非尼酮聯(lián)合治療
在一項(xiàng)專門的藥代動力學(xué)研究中，在IPF患者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第1組患者在吡非尼酮劑量升高至801mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次150mg尼達(dá)尼布給藥。第2組患者接受吡非尼酮801mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用150mg尼達(dá)尼布，每日兩次，持續(xù)至少7天，在尼達(dá)尼布給藥之前和之后接受PK特征分析。第1組中，尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的調(diào)整后幾何平均比(90％置信區(qū)間(CI))分別為93％(57％-151％)和96％(70％-131％)(n=12)。第2組中，吡非尼酮的Cmax,ss和AUCτ,ss的調(diào)整后幾何平均比(90％CI)分別為97％(86％-110％)和95％(86％-106％)(n=12)。
基于這些結(jié)果，聯(lián)合治療時，沒有證據(jù)表明尼達(dá)尼布和吡非尼酮之間存在相關(guān)藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用。
與波生坦聯(lián)合使用
在專門的藥代動力學(xué)研究中，在健康志愿者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦125mg，每日兩次，并進(jìn)入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達(dá)尼布150mg治療。尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的校正的幾何平均比(90％置信區(qū)間(CI))分別為103％(86％-124％)和99％(91％-107％)(n=13)，這表明尼達(dá)尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)。
口服激素避孕藥合并治療
在一項(xiàng)專門的藥代動力學(xué)試驗(yàn)中，SSc-ILD女性患者在尼達(dá)尼布150mg，每日兩次給藥至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮復(fù)方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比(90％置信區(qū)間[CI])分別為117％(108％-127％；Cmax)和101％(93％-111％；AUC0-tz)，左炔諾孕酮的分別為101％(90％-113％；Cmax)和96％(91％-102％；AUC0-tz)(n=15)，表明聯(lián)合尼達(dá)尼布治療對炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度。
【開普速貯藏】
請保存于25℃以下。
請存放于兒童無法觸及和看到的安全位置！
【開普速包裝】
聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片及藥用鋁箔包裝。5粒/板，30粒/盒
【開普速有效期】
24個月
【開普速執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH13002023
【開普速批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20234165（100毫克）
國藥準(zhǔn)字H20234164（150毫克）
【開普速上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)】
人福普克藥業(yè)（武漢）有限公司