【開(kāi)普速適應(yīng)癥】
用于系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD)。
用于具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。
【開(kāi)普速用法用量】
推薦劑量
應(yīng)該由具有診斷和治療開(kāi)普速適應(yīng)癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師啟動(dòng)開(kāi)普速的治療。在開(kāi)始開(kāi)普速治療前，進(jìn)行肝功能檢查和妊娠試驗(yàn)。
開(kāi)普速推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時(shí)。
開(kāi)普速應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。開(kāi)普速有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對(duì)尼達(dá)尼布藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
如果漏服了一個(gè)劑量的藥物，應(yīng)在下一計(jì)劃服藥時(shí)間繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。不應(yīng)超過(guò)推薦的每日最大劑量300mg。
有輕度肝損傷(ChildPughA)的患者慎用，推薦劑量為尼達(dá)尼布100mg每日兩次，相隔約12小時(shí)，并與食物同服。
劑量調(diào)整
如可適用，除了對(duì)癥治療以外，開(kāi)普速的不良反應(yīng)處理(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[不良反應(yīng)])可包括降低劑量和暫時(shí)中斷給藥，直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平。可采用完整劑量(每次150mg，每日兩次)或降低的劑量(每次100mg，每日兩次)重新開(kāi)始開(kāi)普速治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應(yīng)停止開(kāi)普速治療。
肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用開(kāi)普速治療前，前3個(gè)月治療期內(nèi)定期，以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開(kāi)展肝功能檢查(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和膽紅素)。如果患者報(bào)告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)立即檢測(cè)肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高＞3倍ULN并伴有中度肝損傷(ChildPughB)的體征或癥狀，或＞5倍ULN時(shí)，應(yīng)停用開(kāi)普速。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高在大于3倍至小于5倍正常值上限(ULN)之間，且無(wú)中度肝損傷(ChildPughB)跡象時(shí)，可中斷治療，或?qū)㈤_(kāi)普速降低劑量至每次100mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時(shí)，重新使用開(kāi)普速降低劑量(每次100mg，每日兩次)治療，隨后可增加至完整劑量(每次150mg，每日兩次)。
對(duì)于輕度肝損傷患者(ChildPughA級(jí))慎用。在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。
特殊人群
兒童人群：
尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
老年患者(≥65歲)
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無(wú)需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。對(duì)≥75歲的患者更有可能需要通過(guò)降低劑量的方式來(lái)管理不良反應(yīng)。
人種：
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析，無(wú)需調(diào)整開(kāi)普速的起始劑量(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)])。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。
年齡、體重和性別：
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對(duì)暴露量的影響不大，無(wú)需調(diào)整劑量。性別對(duì)尼達(dá)尼布的暴露量沒(méi)有影響(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
腎損傷：
單劑量尼達(dá)尼布中小于1％的部分是通過(guò)腎臟排泄的(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。無(wú)需對(duì)輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷(肌酐清除率＜30ml/min)患者中對(duì)尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。
肝損傷：
尼達(dá)尼布主要通過(guò)膽汁/糞便排泄消除(＞90％)；其暴露量在肝損傷患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
輕度肝損傷(ChildPughA)患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達(dá)尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時(shí)，并與食物同服。
在輕度肝損傷(ChildPughA)的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。
尚未在分類(lèi)為ChildPughB和C級(jí)的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議將開(kāi)普速用于中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝損傷患者(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
吸煙者：
吸煙與開(kāi)普速的暴露量減少有關(guān)。這可能改變開(kāi)普速的療效。鼓勵(lì)患者在接受開(kāi)普速治療前停止吸煙，在使用開(kāi)普速期間應(yīng)避免吸煙。
【開(kāi)普速注意事項(xiàng)】
胃腸道疾病
?腹瀉
在臨床試驗(yàn)中(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，腹瀉為最常見(jiàn)的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，并且在治療的前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生。在對(duì)具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開(kāi)展的INBUILD試驗(yàn)中，分別有66.9％和23.9％接受開(kāi)普速和安慰劑治療的患者報(bào)告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導(dǎo)致16.0％的患者減量使用開(kāi)普速，導(dǎo)致5.7％的患者停止開(kāi)普速治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗(yàn)中，腹瀉分別在75.7％開(kāi)普速治療的患者和31.6％安慰劑治療的患者中被報(bào)告。腹瀉導(dǎo)致22.2％的患者減量使用開(kāi)普速，并且6.9％的患者停止開(kāi)普速治療(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時(shí)采用適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量(每次100mg，每日兩次)或完整劑量(每次150mg，每日兩次)恢復(fù)開(kāi)普速治療。如果即使接受了對(duì)癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止開(kāi)普速治療。
?惡心和嘔吐
惡心和嘔吐是常被報(bào)告的不良事件(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在INBUILD試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致0.3％和0.9％的患者停止尼達(dá)尼布治療。在SENSCIS試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致2.1％和1.4％的患者停止尼達(dá)尼布治療。
如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼?包括止吐治療)，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量(每次100mg，每日兩次)或完整劑量(每次150mg，每日兩次)恢復(fù)治療。
如果即使接受了對(duì)癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止開(kāi)普速治療。
腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進(jìn)展為腎功能損傷。
肝功能
尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝損傷患者中研究開(kāi)普速的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用開(kāi)普速。輕度肝損傷患者(ChildPughA)應(yīng)該接受降低劑量治療(參見(jiàn)[用法用量]、[藥代動(dòng)力學(xué)])。
在尼達(dá)尼布治療中，對(duì)藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。藥品上市后階段已報(bào)告非嚴(yán)重和嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在開(kāi)普速治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開(kāi)始開(kāi)普速治療的前3個(gè)月臨床試驗(yàn)中，開(kāi)普速給藥與肝酶(丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT))和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)(94％)ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。絕大多數(shù)(95％)膽紅素升高患者，膽紅素的升高＜正常值上限2倍(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)])。
體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)增加(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。建議密切監(jiān)測(cè)具有上述危險(xiǎn)因素的患者。
出血
對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的抑制可能伴有出血風(fēng)險(xiǎn)升高。在使用開(kāi)普速的臨床試驗(yàn)中，接受開(kāi)普速治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)(INBUILD試驗(yàn)：開(kāi)普速治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％；SENSCIS試驗(yàn)：開(kāi)普速治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％)。報(bào)告最常見(jiàn)的出血事件為非嚴(yán)重的鼻衄。兩治療組嚴(yán)重出血事件的頻率較低(INBUILD試驗(yàn)：開(kāi)普速治療組：0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS試驗(yàn)：開(kāi)普速治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％)。
臨床試驗(yàn)并未入選具有已知出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才給予這些患者開(kāi)普速治療。在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性給藥后，開(kāi)普速會(huì)對(duì)胎兒造成危害。在器官形成期給予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人體最大推薦劑量(MRHD)時(shí)，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請(qǐng)告知妊娠女性開(kāi)普速對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受開(kāi)普速治療期間應(yīng)避免懷孕，在開(kāi)普速治療期間及末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受開(kāi)普速給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。
動(dòng)脈血栓栓塞
臨床試驗(yàn)排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗(yàn)中，所報(bào)告的動(dòng)脈血栓栓塞事件很少(INBUILD試驗(yàn)：開(kāi)普速治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗(yàn)中，不常報(bào)告動(dòng)脈血栓栓塞事件：開(kāi)普速治療組為0.7％，安慰劑組為0.7％。在INBUILD試驗(yàn)和SENSCIS試驗(yàn)中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在INBUILD試驗(yàn)中，開(kāi)普速治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗(yàn)中，開(kāi)普速治療組為0％，安慰劑組為0.7％。對(duì)具有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對(duì)出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。
靜脈血栓栓塞
在臨床試驗(yàn)中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高。考慮到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。
胃腸道穿孔
在臨床試驗(yàn)中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加。考慮到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報(bào)告，其中有一些是致命的。對(duì)既往接受過(guò)腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物或非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)的患者進(jìn)行治療時(shí)，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)(包括腹部手術(shù))后至少4周才開(kāi)始開(kāi)普速治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止開(kāi)普速治療。對(duì)于已知有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的患者，僅在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用開(kāi)普速。
腎病范圍蛋白尿
上市后有極少數(shù)腎病范圍蛋白尿病例的報(bào)告。個(gè)別病例組織學(xué)表現(xiàn)符合腎小球微血管病變伴或不伴腎血栓。停用開(kāi)普速后可見(jiàn)癥狀逆轉(zhuǎn)。在出現(xiàn)腎病綜合征體征或癥狀的患者中應(yīng)考慮中斷治療。
高血壓
開(kāi)普速可能會(huì)引起血壓升高。應(yīng)定期檢測(cè)全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)也應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。
肺動(dòng)脈高壓
在肺動(dòng)脈高壓患者中，有關(guān)開(kāi)普速用藥的數(shù)據(jù)有限。
SENSCIS試驗(yàn)中排除了患有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的患者(心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴(yán)重右心衰竭)。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在重度肺動(dòng)脈高壓患者中使用開(kāi)普速。建議密切監(jiān)測(cè)患有肺動(dòng)脈高壓的患者。
傷口愈合并發(fā)癥
在臨床試驗(yàn)中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加。考慮到作用機(jī)制，尼達(dá)尼布可能會(huì)影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對(duì)傷口愈合影響的特定研究尚未實(shí)施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開(kāi)始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)，開(kāi)普速的治療。
QT間期影響
在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長(zhǎng)QT間期的證據(jù)(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長(zhǎng)QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)的患者尼達(dá)尼布治療時(shí)，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。
大豆卵磷脂
開(kāi)普速軟膠囊含有大豆卵磷脂，對(duì)大豆過(guò)敏的患者食用大豆類(lèi)產(chǎn)品可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)花生蛋白過(guò)敏的患者對(duì)于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也同時(shí)增加(參見(jiàn)[禁忌])。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響
尚無(wú)開(kāi)普速對(duì)于駕駛和操縱機(jī)器能力影響的研究。建議患者在使用開(kāi)普速治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機(jī)器。
【開(kāi)普速禁忌】
開(kāi)普速禁用于已知對(duì)尼達(dá)尼布、花生、大豆或任何開(kāi)普速輔料過(guò)敏的患者。妊娠期間禁用開(kāi)普速(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]以及[藥理毒理])。
【開(kāi)普速性狀】
開(kāi)普速為淡粉棕色(100mg規(guī)格)或棕色(150mg規(guī)格)不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。
【開(kāi)普速有效期】
24個(gè)月
【開(kāi)普速批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20234165（100毫克）
國(guó)藥準(zhǔn)字H20234164（150毫克）