【開普速適應癥】
用于系統性硬化病相關間質性肺疾病(SSc-ILD)。
用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病。
【開普速用法用量】
推薦劑量
應該由具有診斷和治療開普速適應癥經驗的醫師啟動開普速的治療。在開始開普速治療前，進行肝功能檢查和妊娠試驗。
開普速推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。
開普速應與食物同服，用水送服整粒膠囊。開普速有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達尼布藥代動力學的影響。
如果漏服了一個劑量的藥物，應在下一計劃服藥時間繼續服用推薦劑量的藥物，不應補服漏服的劑量。不應超過推薦的每日最大劑量300mg。
有輕度肝損傷(ChildPughA)的患者慎用，推薦劑量為尼達尼布100mg每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。
劑量調整
如可適用，除了對癥治療以外，開普速的不良反應處理(參見[注意事項]、[不良反應])可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應緩解至允許繼續治療的水平。可采用完整劑量(每次150mg，每日兩次)或降低的劑量(每次100mg，每日兩次)重新開始開普速治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應停止開普速治療。
肝酶升高可能需要調整劑量或中斷治療。使用開普速治療前，前3個月治療期內定期，以及之后周期性或根據臨床指征開展肝功能檢查(天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和膽紅素)。如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應立即檢測肝功能。當天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)增高＞3倍ULN并伴有中度肝損傷(ChildPughB)的體征或癥狀，或＞5倍ULN時，應停用開普速。當天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)增高在大于3倍至小于5倍正常值上限(ULN)之間，且無中度肝損傷(ChildPughB)跡象時，可中斷治療，或將開普速降低劑量至每次100mg，每日兩次。當肝酶恢復至基線值時，重新使用開普速降低劑量(每次100mg，每日兩次)治療，隨后可增加至完整劑量(每次150mg，每日兩次)。
對于輕度肝損傷患者(ChildPughA級)慎用。在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。
特殊人群
兒童人群：
尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。
老年患者(≥65歲)
與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據患者年齡調整起始劑量(參見[藥代動力學])。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應。
人種：
基于群體藥代動力學(PK)分析，無需調整開普速的起始劑量(參見[注意事項]、[藥代動力學])。黑人患者的安全性數據有限。
年齡、體重和性別：
根據群體藥代動力學分析，年齡和體重與尼達尼布暴露量有關。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調整劑量。性別對尼達尼布的暴露量沒有影響(參見[藥代動力學])。
腎損傷：
單劑量尼達尼布中小于1％的部分是通過腎臟排泄的(參見[藥代動力學])。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進行調整。尚未在重度腎損傷(肌酐清除率＜30ml/min)患者中對尼達尼布的安全性、有效性和藥代動力學進行研究。
肝損傷：
尼達尼布主要通過膽汁/糞便排泄消除(＞90％)；其暴露量在肝損傷患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加(參見[藥代動力學])。
輕度肝損傷(ChildPughA)患者應慎用，建議使用劑量為尼達尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。
在輕度肝損傷(ChildPughA)的患者中，在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。
尚未在分類為ChildPughB和C級的肝損傷患者中進行尼達尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議將開普速用于中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝損傷患者(參見[藥代動力學])。
吸煙者：
吸煙與開普速的暴露量減少有關。這可能改變開普速的療效。鼓勵患者在接受開普速治療前停止吸煙，在使用開普速期間應避免吸煙。
【開普速注意事項】
胃腸道疾病
?腹瀉
在臨床試驗中(參見[臨床試驗])，腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數患者中，該事件的嚴重程度為輕度至中度，并且在治療的前3個月內發生。在對具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病患者開展的INBUILD試驗中，分別有66.9％和23.9％接受開普速和安慰劑治療的患者報告出現腹瀉。腹瀉導致16.0％的患者減量使用開普速，導致5.7％的患者停止開普速治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗中，腹瀉分別在75.7％開普速治療的患者和31.6％安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導致22.2％的患者減量使用開普速，并且6.9％的患者停止開普速治療(參見[不良反應])。
應在首次出現腹瀉時采用適當的補液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進行治療，并可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量(每次100mg，每日兩次)或完整劑量(每次150mg，每日兩次)恢復開普速治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續存在，則應停止開普速治療。
?惡心和嘔吐
惡心和嘔吐是常被報告的不良事件(參見[不良反應])。在大多數惡心和嘔吐患者中，該事件的嚴重程度為輕度至中度。在INBUILD試驗中，惡心和嘔吐分別導致0.3％和0.9％的患者停止尼達尼布治療。在SENSCIS試驗中，惡心和嘔吐分別導致2.1％和1.4％的患者停止尼達尼布治療。
如果盡管接受了適當的支持療法(包括止吐治療)，癥狀仍持續存在，那可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量(每次100mg，每日兩次)或完整劑量(每次150mg，每日兩次)恢復治療。
如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續存在，則應停止開普速治療。
腹瀉和嘔吐可能導致脫水，伴有或不伴有電解質紊亂，這可能進展為腎功能損傷。
肝功能
尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝損傷患者中研究開普速的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用開普速。輕度肝損傷患者(ChildPughA)應該接受降低劑量治療(參見[用法用量]、[藥代動力學])。
在尼達尼布治療中，對藥物導致的肝損傷病例進行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴重和嚴重的藥物誘導的肝損傷病例，包括在開普速治療期間出現的有致命性結局的重度肝損傷。絕大多數的肝臟事件發生在開始開普速治療的前3個月臨床試驗中，開普速給藥與肝酶(丙氨酸基轉移酶(ALT)、和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT))和膽紅素升高有關。大多數病例在調整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉。絕大多數(94％)ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。絕大多數(95％)膽紅素升高患者，膽紅素的升高＜正常值上限2倍(參見[不良反應]、[藥代動力學])。
體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風險。尼達尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導致肝酶升高的風險增加(參見[藥代動力學])。建議密切監測具有上述危險因素的患者。
出血
對血管內皮生長因子受體(VEGFR)的抑制可能伴有出血風險升高。在使用開普速的臨床試驗中，接受開普速治療的患者中發生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(INBUILD試驗：開普速治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％；SENSCIS試驗：開普速治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％)。報告最常見的出血事件為非嚴重的鼻衄。兩治療組嚴重出血事件的頻率較低(INBUILD試驗：開普速治療組：0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS試驗：開普速治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％)。
臨床試驗并未入選具有已知出血風險的患者，出血風險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預期獲益超過潛在風險的情況下，才給予這些患者開普速治療。在上市后期間，已觀察到非嚴重和嚴重的出血事件，其中一部分是致死性的。
胚胎-胎兒毒性
根據動物研究結果及其作用機制，妊娠女性給藥后，開普速會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人體最大推薦劑量(MRHD)時，尼達尼布導致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結構異常。請告知妊娠女性開普速對胎兒的潛在風險。應告知有生育能力的女性，接受開普速治療期間應避免懷孕，在開普速治療期間及末次給藥后至少3個月內，應采取有效避孕措施。接受開普速給藥前，要檢查妊娠狀態。
動脈血栓栓塞
臨床試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風病史的患者。在臨床試驗中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少(INBUILD試驗：開普速治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗中，不常報告動脈血栓栓塞事件：開普速治療組為0.7％，安慰劑組為0.7％。在INBUILD試驗和SENSCIS試驗中，觀察到心肌梗死的發生頻率較低：在INBUILD試驗中，開普速治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗中，開普速治療組為0％，安慰劑組為0.7％。對具有較高心血管風險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應謹慎治療。對出現急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應考慮中斷治療。
靜脈血栓栓塞
在臨床試驗中，在接受尼達尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風險升高。考慮到尼達尼布的作用機制，患者發生血栓栓塞事件的風險可能會增加。
胃腸道穿孔
在臨床試驗中，接受尼達尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風險增加。考慮到尼達尼布的作用機制，患者出現胃腸道穿孔的風險可能會增加。在上市后期間，已經有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質類固醇藥物或非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的患者進行治療時，尤其應謹慎。應在重大手術(包括腹部手術)后至少4周才開始開普速治療。在出現胃腸道穿孔的患者中應永久性停止開普速治療。對于已知有胃腸道穿孔風險的患者，僅在預期獲益超過潛在風險時使用開普速。
腎病范圍蛋白尿
上市后有極少數腎病范圍蛋白尿病例的報告。個別病例組織學表現符合腎小球微血管病變伴或不伴腎血栓。停用開普速后可見癥狀逆轉。在出現腎病綜合征體征或癥狀的患者中應考慮中斷治療。
高血壓
開普速可能會引起血壓升高。應定期檢測全身血壓，在出現臨床表現時也應進行檢測。
肺動脈高壓
在肺動脈高壓患者中，有關開普速用藥的數據有限。
SENSCIS試驗中排除了患有嚴重肺動脈高壓的患者(心臟指數≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴重右心衰竭)。因此，只有在預期獲益大于潛在風險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用開普速。建議密切監測患有肺動脈高壓的患者。
傷口愈合并發癥
在臨床試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加。考慮到作用機制，尼達尼布可能會影響傷口愈合。關于尼達尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術期間中斷用藥之后恢復，開普速的治療。
QT間期影響
在臨床試驗計劃中，未發現尼達尼布延長QT間期的證據(參見[臨床試驗])。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當給予可能出現QTc延長的患者尼達尼布治療時，應該比較謹慎。
大豆卵磷脂
開普速軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產品可引發過敏反應，包括嚴重速發過敏反應。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發生嚴重反應的風險也同時增加(參見[禁忌])。
對駕駛和操縱機器能力的影響
尚無開普速對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用開普速治療期間應謹慎駕駛或操縱機器。
【開普速禁忌】
開普速禁用于已知對尼達尼布、花生、大豆或任何開普速輔料過敏的患者。妊娠期間禁用開普速(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]以及[藥理毒理])。
【開普速性狀】
開普速為淡粉棕色(100mg規格)或棕色(150mg規格)不透明的橢圓形軟膠囊，內容物為亮黃色黏稠混懸液。
【開普速有效期】
24個月
【開普速批準文號】
國藥準字H20234165（100毫克）
國藥準字H20234164（150毫克）