百濟(jì)新特藥房提供度維利塞膠囊(克必妥)說(shuō)明書(shū)，讓您了解度維利塞膠囊(克必妥)副作用、度維利塞膠囊(克必妥)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，度維利塞膠囊(克必妥)說(shuō)明書(shū)如下:

【克必妥藥品名稱】
通用名稱:度維利塞膠囊
商品名稱:克必妥
英文名稱:DuvelisibCapsules
漢語(yǔ)拼音:DuweilisaiJiaonang
【克必妥成份】
克必妥主要成份為度維利塞。
化學(xué)名稱:(S)-3-(-+9HXxX嘌呤-6-氨基)乙基)-8氯2苯基異喹啉-1(2H)蘭--水合物
【克必妥性狀】
內(nèi)容物為白色或類白色顆粒或粉末。
25mg規(guī)格外觀為不透明的2號(hào)膠囊，白色至類白色膠囊體和瑞典橙色帽，膠囊體用黑色墨水印有"duv25mg”字樣。
15mg規(guī)格外觀為不透明的粉色2號(hào)膠囊，膠囊體用黑色墨水印有"duv15mg”字樣。
【克必妥適應(yīng)癥】
克必妥適用于既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。
基于單腎臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間附條件批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后期確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
【克必妥規(guī)格】
按C22Hr/CINs0計(jì):(1)15mg(2)25mg
【克必妥用法用量】
推薦劑量
度維利塞膠囊的推薦給藥劑量為25mg,每日兩次(BID)口服，與或不與食物同服。每28天為一個(gè)治療周期。
膠囊應(yīng)整粒吞服，不要打開(kāi)、弄碎或咀嚼膠囊。
若患者漏服度維利塞膠囊不足6小時(shí)，建議立即補(bǔ)服，下次按計(jì)劃時(shí)間正常服藥。若漏服時(shí)間超過(guò)6小時(shí)，則
建議患者等至下次計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)服用。
預(yù)防措施
在接受度維利塞膠囊治療期間和治療結(jié)束后，應(yīng)預(yù)防肺孢子菌肺炎(PJP)，直至CD4XxXT淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)
大于200個(gè)細(xì)胞/μL。
對(duì)于任何肺孢子菌肺炎疑似患者，應(yīng)暫停服用度維利塞膠囊;確診為肺孢子菌肺炎的患者應(yīng)終止服用度維利塞
膠囊。
在使用度維利塞膠囊治療期間，可考慮預(yù)防性使用抗病毒藥物以防止巨細(xì)胞病毒(CMV)感染及再激活。
特殊人群
肝功能損傷
肝功能損傷(ChildPugh分級(jí)A、B、C級(jí))對(duì)度維利塞膠囊的暴露量無(wú)具有臨床意義的影響，肝功能損害患者
無(wú)需調(diào)整劑量[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]。
腎功能損傷
輕、中度腎功能不全(30-90mL/min)的受試者使用克必妥首次給藥無(wú)需劑量調(diào)整。目前尚無(wú)重度和終末期腎
功能不全(有或無(wú)透析)患者接受克必妥治療的研究數(shù)據(jù)，這些患者應(yīng)慎用[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]。
老年人
老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整[見(jiàn)老年用藥]。
兒童
尚無(wú)克必妥用于18歲以下患者的臨床研究資料。
【克必妥不良反應(yīng)】
在臨床試驗(yàn)中，下述不良反應(yīng)與度維利塞膠囊相關(guān)，將在說(shuō)明書(shū)其他章節(jié)詳細(xì)討論:.
●感染[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]
.腹瀉/結(jié)腸炎[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]
●皮膚反應(yīng)[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]
●非明確感染性肺炎[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]
●肝毒性[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]
●中性粒細(xì)胞減少癥[見(jiàn)“注意事項(xiàng)"]
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另
一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
B細(xì)胞惡性腫瘤臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
下述數(shù)據(jù)反映了兩項(xiàng)境外臨床試驗(yàn)中的度維利塞膠囊安全性數(shù)據(jù)，共計(jì)442例既往經(jīng)過(guò)治療的血液系統(tǒng)惡性腫
瘤患者接受治療。試驗(yàn)中患者口服度維利塞膠囊25mg每日兩次，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。中位暴露
時(shí)間為9個(gè)月(范圍:0.1-53個(gè)月)，36％(160/442)的患者至少暴露12個(gè)月以上。
442例患者的中位年齡為67歲(范圍:30-90歲)，其中65％為男性，92％為白人,93％的患者的美國(guó)東部腫
瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為0-1分。患者既往中位治療線數(shù)為2線。試驗(yàn)要求肝勝氨基轉(zhuǎn)移酶至多≤3倍正
常值上限(ULN)，總膽紅素≤1.5倍ULN,血清肌酐≤1.5倍ULN。4周內(nèi)曾使用過(guò)PI3K抑制劑的患者則被排除。
36例(8％6)接受度維利塞25mg每日兩次治療的患者在來(lái)次給藥后30天內(nèi)發(fā)生了致死性不良反應(yīng)。
共有289例(65％)患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為感染(31％)、腹瀉/結(jié)腸炎(18％)、
感染性肺炎(17％)、皮疹(5％)和非感染性肺炎(5％)。
156例(35％6)患者因不良反應(yīng)而終止治療，最常見(jiàn)的為腹瀉/結(jié)腸炎、感染和皮疹。104例(249％)患者因不
良反應(yīng)而減低度維利塞膠囊治療的劑量，最主要的導(dǎo)致劑量減少的不良反應(yīng)為腹瀉/結(jié)腸炎和氨基轉(zhuǎn)移酶升高。首
次調(diào)整劑量或終止用藥的中位時(shí)間為4個(gè)月(范圍:0.1~27個(gè)月),75％的患者在7個(gè)月內(nèi)首次調(diào)整用藥劑量或終
止用藥。
常見(jiàn)不良反應(yīng)
表3匯總了接受度維利塞25mg每日兩次治療的患者的常見(jiàn)不良反應(yīng)，表4匯總了治療后出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異
常。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥20％的患者報(bào)告發(fā)生)為腹瀉/結(jié)腸炎、中性粒細(xì)胞減少癥、皮疹、乏力發(fā)熱、咳
嗽、惡心、上呼吸道感染、感染性肺炎、肌肉骨骼痛和貧血。
濾泡淋巴瘤臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
以下數(shù)據(jù)反映了一項(xiàng)境外開(kāi)展的96例復(fù)發(fā)/難治性FL患者接受度維利塞膠囊25mg每日兩次治療的臨床試驗(yàn)情
況。這些患者也包括在上述442例患者的安全分析中。中位治療時(shí)間為24周，46％的患者暴露時(shí)間≥6個(gè)月，19％
的患者暴露時(shí)間≥1年。
中位年齡為64歲(范圍:30-82歲)，93％的患者ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0~1分。患者接受既往全身性治療的中
位線數(shù)為3線。
嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生宰為58％，以腹瀉/結(jié)腸炎、感染性肺炎、腎功能不全、皮疹和膿毒血癥最為常見(jiàn)。最常見(jiàn)的
不良反應(yīng)(20％的患者)為腹瀉/結(jié)腸炎、惡心乏力、肌肉骨骼疼痛、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、咳啾、貧血、
發(fā)熱、頭痛、粘膜炎、腹痛、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少癥。
因不良反應(yīng)終止度維利塞膠囊治療的患者占29％，以腹瀉/結(jié)腸炎和皮疹最為常見(jiàn)。因不良反應(yīng)而減量服用
度維利塞膠囊治療的患者占29％，其中以轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉/結(jié)腸炎、脂肪酶升高和感染最為常見(jiàn)。
以下反映了中國(guó)一項(xiàng)單臂、開(kāi)放、多中心臨床試驗(yàn)中共納入的23例患者的截止2021年6月30日的藥物暴露情
況和安全性數(shù)據(jù)。23例患者(22例既往至少經(jīng)過(guò)2線治療的復(fù)發(fā)/難治性FL患者，1例轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患
者)接受度維利塞25mg每日2次口服給藥，28天--周期，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。中位暴露時(shí)間為
8個(gè)月，65％的患者暴露時(shí)間≥6個(gè)月，30％的患者暴露時(shí)間≥12個(gè)月。
中位年齡為49歲(范圍:31-70歲),96％的患者ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0-1分。患者接受既往全身性治療的中
位線數(shù)為3線(范圍:2-8線)。
嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為26％，以轉(zhuǎn)氨酶升高常見(jiàn)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(<20％的患者)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)
降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血乳酸脫氫酶
升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉、皮疹、高尿酸血癥、貧血和發(fā)熱。
因不良反應(yīng)終止度維利塞膠囊治療的患者占13.0％。因不良反應(yīng)而減量服用度維利塞膠囊治療的患者占9％。
【克必妥禁忌】
對(duì)克必妥活性成份或任何輔料過(guò)敏者禁用。
【克必妥注意事項(xiàng)】
感染
接受度維利塞膠霖25mg每日兩次治療的患者(N=442)中31％發(fā)生了嚴(yán)重感染，包括致死性感染(18/442,
4％)。最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染為肺炎、膿毒血癥和下呼吸道感染。任何等級(jí)的感染發(fā)生的中位時(shí)間為3個(gè)月(范圍:
1天-32個(gè)月)，75％的患者感染發(fā)生的時(shí)間在6個(gè)月內(nèi)。
在開(kāi)始度維利塞膠囊治療前應(yīng)先治療感染。建議患者報(bào)告任何新發(fā)或惡化的感染體征和癥狀。對(duì)于≥3級(jí)的
感染，暫停服用度維利塞膠囊直至感染恢復(fù)。感染恢復(fù)后原劑量或減量恢復(fù)服用度維利塞膠囊[見(jiàn)“用法用量"]。
接受度維利塞膠囊治療的患者中1％發(fā)生了嚴(yán)重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度維利塞膠囊治療期間須
預(yù)防肺孢子菌肺炎。在度維利塞膠囊治療結(jié)束后，繼續(xù)預(yù)防肺孢子菌肺炎，直至CD4XxXT淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)大于
200個(gè)細(xì)胞/uL。對(duì)于任何等級(jí)的肺孢子菌肺炎疑似患者，暫停服用度維利塞膠囊;若確診為肺孢子菌肺炎患者，
則終止服用度維利塞膠囊。
接受度維利塞治療的患者中1％發(fā)生了巨細(xì)胞病毒再激活/感染。在接受度維利塞治療期間，可考慮預(yù)防性使用
抗病毒藥物以防止巨細(xì)胞病毒感染和再激活。對(duì)于臨床治療中的巨細(xì)胞病毒感染或病毒血癥，應(yīng)暫停服用度維利塞
膠囊，直至感染或病毒血癥恢復(fù)。感染或病毒血癥恢復(fù)后原劑量或減量服用度維利塞膠囊，并且至少每月一次通過(guò)
PCR或抗原檢測(cè)監(jiān)測(cè)患者的巨細(xì)胞病毒是否再激活[見(jiàn)“用法用量”]。
在中國(guó)試驗(yàn)患者中有1例既往感染乙肝病毒的患者在治療中發(fā)生了-次HBV-DNA拷貝數(shù)增加，達(dá)到了乙肝病
毒再激活的標(biāo)準(zhǔn)，但在隨后連續(xù)每月隨訪中該患者乙肝病毒拷貝數(shù)恢復(fù)到基線水平，建議乙肝病毒攜帶者每月檢
查HBV-DNA拷貝數(shù)并監(jiān)測(cè)肝功能。
腹瀉或結(jié)腸炎
接受度維利塞25mg每日兩次治療的患者(N=442)中18％發(fā)生了嚴(yán)重的包括致死性<1/442，<1％)腹瀉/
結(jié)腸炎。任何等級(jí)腹瀉/結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為4個(gè)月(范圍:1天-33個(gè)月)，75％的患者發(fā)生時(shí)間在8個(gè)月內(nèi)。
中位事件持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍:1天"29個(gè)月，75％的事件持續(xù)時(shí)間:1個(gè)月)。
建議患者報(bào)告任何新發(fā)或惡化的腹瀉。對(duì)于非感染性腹瀉/結(jié)腸炎，請(qǐng)遵循以下指南:
對(duì)于輕度或中度腹瀉(1~2級(jí))(與基線相比，每日排便次數(shù)增多不超過(guò)6次)或無(wú)癥狀性(1級(jí))結(jié)腸炎的患
者，可酌情使用止瀉劑進(jìn)行支持性治療，繼續(xù)當(dāng)前劑量接受度維利塞治療，并且至少每周監(jiān)測(cè)一次患者癥狀和體
征直至恢復(fù)。若止瀉劑治療無(wú)效，則暫停服用度維利塞膠囊，并使用作用于腸道的類固醇激索(如布地奈德)進(jìn)
行支持性治療。至少每周監(jiān)測(cè)患者一次。直到腹瀉恢復(fù)后，可考慮重新開(kāi)始減量服用度維利塞膠囊。
對(duì)于出現(xiàn)腹痛、粘液便或血便、排便習(xí)慣改變、腹膜刺激征或重度腹瀉(3級(jí))(與基線相比，每日排便次數(shù)
增多超過(guò)6次)的患者，應(yīng)暫停服用度維利塞膠囊并使用作用于腸道的類固醇激素(如布地奈德)或全身性類固醇
激素進(jìn)行支持性治療。應(yīng)進(jìn)行診斷性檢查以明確病因，包括結(jié)腸鏡檢查。至少每周監(jiān)測(cè)一次，直到腹瀉/結(jié)腸炎
恢復(fù)后，可重新開(kāi)始減量服用度維利塞膠囊。對(duì)于3級(jí)復(fù)發(fā)性腹瀉或任何等級(jí)的復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎，需終止度維利塞
治療。對(duì)于危及生命的腹瀉/結(jié)腸炎，需終止度維利塞膠囊治療[見(jiàn)“用法用量”]。
皮膚反應(yīng)
接受度維利塞膠囊25mg每8兩次治療的患者(N=442)中5％發(fā)生了嚴(yán)重的包括致死性(2/442，<1％)的
皮膚反應(yīng)。死亡病例包括藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀(DRESS)以及中毒性表皮壞死松解癥
(TEN)。中國(guó)研究中≥3級(jí)皮膚反應(yīng)發(fā)生率為17.4％(4/23)，國(guó)外研究中≥3級(jí)皮膚反應(yīng)發(fā)生率為9％<41/442)。
任何等級(jí)皮膚反應(yīng)的中位發(fā)病時(shí)間為3個(gè)月(范圍:1天~29個(gè)月，75％事件的發(fā)病時(shí)間:6個(gè)月)，中位事件持續(xù)
時(shí)間為1個(gè)月(范圍:1天~37個(gè)月，75％事件的持續(xù)時(shí)間:2個(gè)月)。
嚴(yán)重事件的主要表現(xiàn)為瘙癢、紅斑或斑丘疹。較不常見(jiàn)的表現(xiàn)包括皮疹、脫屑、紅皮病、表皮剝脫、角質(zhì)
形成細(xì)胞壞死和丘疹。建議患者報(bào)告任何新發(fā)的或惡化的皮膚反應(yīng)。檢查所有伴隨用藥并停用可能導(dǎo)致該事件的
藥物。對(duì)于輕度或中度(1~2級(jí))皮膚反應(yīng)的患者，以當(dāng)前劑量繼續(xù)接受度維利塞膠囊治療，并使用潤(rùn)膚劑、抗組
胺藥物(針對(duì)痤癢)或局部類固醇激素進(jìn)行支持性治療，并密切監(jiān)測(cè)患者。對(duì)于重度(3級(jí))皮膚反應(yīng)的患者，需
暫停服用度維利塞膠囊直至恢復(fù)，并開(kāi)始應(yīng)使用類固醇激素(局部或全身)或抗組胺藥(針對(duì)瘙癢)進(jìn)行支持性
治療。至少每周監(jiān)測(cè)--次，直至恢復(fù)。事件恢復(fù)后，可重新開(kāi)始減量服用度維利塞膠囊。若重度皮膚反應(yīng)無(wú)好
轉(zhuǎn)、惡化或復(fù)發(fā)，則終止度維利塞膠囊治療。對(duì)于危及生命的皮膚反應(yīng)，應(yīng)終止度維利塞膠囊治療。對(duì)于任何等
級(jí)的史蒂文斯.約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥或藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀的患者，則終
止度維利塞治療[見(jiàn)“用法用量"]。
肺炎
接受度維利路25mg每日兩次治療的患者(N-442)中5％發(fā)生了嚴(yán)重的非明確感染性肺炎，包括致死性的
(1/442;<1％)。任何等級(jí)肺炎的中位發(fā)病時(shí)間為4個(gè)月(范圍:9天-27個(gè)月)，75％的患者發(fā)生在9個(gè)月內(nèi)。
中位事件持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月，75％的患者在2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。
患者表現(xiàn)為新發(fā)或進(jìn)展性肺部體征和癥狀，如咳嗽、呼吸困難、缺氧、影像學(xué)檢查顯示的間質(zhì)浸潤(rùn)，或氧
飽和度下降超過(guò)5％并進(jìn)行病因?qū)W評(píng)估時(shí)需暫停服用度維利塞膠囊。若為感染性肺炎，-旦感染、肺部體征和癥狀
恢復(fù)后，患者可重新開(kāi)始原劑量服用度維利塞膠囊。對(duì)于中度非感染性肺炎(2級(jí))，可使用全身性類固醇激素
治療，并在恢復(fù)后減量服用度維利塞膠囊。若非感染性肺炎復(fù)發(fā)或類固醇激素治療無(wú)效，則終止度維利塞治療。
對(duì)于重度或危及生命的非感染性肺炎，應(yīng)終止度維利塞治療并使用全身性類固醇激素治療見(jiàn)“用法用量"]。
肝毒性
接受度維利塞膠囊25mg每日兩次治療的患者(N442),發(fā)生3級(jí)和4級(jí)ALT和/或AST升高的患者分別為8％6
和2％。ALT或AST>3倍ULN且總膽紅素>2倍ULN的患者為2％。任何等級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時(shí)間為2個(gè)月
(范圍:3天-26個(gè)月)，中位事件持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月(范圍:1天-16個(gè)月)。中國(guó)患者試驗(yàn)中乙肝病毒感染比例較
國(guó)外試驗(yàn)患者比例高，中國(guó)患者中試驗(yàn)中AST升高(4例，17.4％)、ALT升高(3例，13.09％)、轉(zhuǎn)氨酶升高
(3例，13.0％)。
接受度維利塞治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)于2級(jí)ALT/AST升高<>3-5倍ULN)的患者，維持原劑量服用度維
利塞膠囊并且至少每周監(jiān)測(cè)-一次，直到恢復(fù)至<3倍ULN。對(duì)于3級(jí)ALT/AST升高(>5-20倍ULN)的患者，暫停
服用度維利塞膠囊并且至少每周監(jiān)測(cè)-一次，直到恢復(fù)至<3倍ULN。恢復(fù)至<3倍ULN后，原劑量服用度維利塞膠
囊(首次發(fā)生時(shí))或后續(xù)再次發(fā)生時(shí)減量服用。4級(jí)ALTAST升高(>20倍ULN)的患者應(yīng)終止度維利塞治療
[見(jiàn)“用法用量”]。
中性粒細(xì)胞減少癥
接受度維利塞膠囊25mg每日2次治療的患者(N442)中4296發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，24％6發(fā)
生了4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位發(fā)病時(shí)間為2個(gè)月(范圍:3天-31個(gè)月)，75％的患
者發(fā)生在4個(gè)月內(nèi)。
接受度維利塞膠囊治療的前2個(gè)月，應(yīng)至少每2周監(jiān)測(cè)-次中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)
<1.0X109/L(3-4級(jí))的患者，至少每周監(jiān)測(cè)-一次。患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5X10％/L(4級(jí))時(shí)，需暫停度
維利塞治療。對(duì)于首次發(fā)生者，監(jiān)測(cè)至ANC>0.5X10/兒時(shí)，原劑量恢復(fù)服用度維利塞膠囊;對(duì)于后續(xù)再次發(fā)
生時(shí)應(yīng)減量服用[見(jiàn)“用法用量"]。
胚胎-胎兒毒性
基于動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果及其作用機(jī)制，孕婦服用度維利塞膠囊時(shí)有可能對(duì)胎兒造成傷害。臨床前生殖研究中，
在動(dòng)物器官形成期，以約人體最大推薦劑量(MRHD)25mg每日兩次的10倍和39倍劑量分別給予妊娠大鼠和家
免度維利塞膠囊會(huì)引起發(fā)育不良，包括胚胎胎仔死亡(胚胎再吸收、著床后胚胎丟失和活胎減少)，生長(zhǎng)改變
(低胎重)和結(jié)構(gòu)異常(畸形)。應(yīng)在用藥前告知孕婦該藥對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議具有生育能力的女性和擁有
具有生育能力的女性伴侶的男性在治療期間和末次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采用有效的避孕措施[見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦
女用藥”和“藥理毒理”]。
【克必妥孕婦及哺乳期婦女用藥】
避孕
女性
有生育能力的女性在克必妥開(kāi)始治療前進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，孕婦服用度維利塞膠囊可能會(huì)造成
胎兒損傷I見(jiàn)“藥理毒理"]。建議具有生育能力的女性在使用度維利塞膠囊治療期間和末次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采
用有效的避孕措施。
男性
對(duì)于女性伴侶具有生育能力的男性患者，建議其在使用度維利塞治療期問(wèn)和末次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采用有效的
避孕措施。
孕婦
基于動(dòng)物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，孕婦服用度維利塞膠囊會(huì)造成胎兒傷害見(jiàn)“藥理毒理"]。
尚無(wú)在孕婦中應(yīng)用的可用數(shù)據(jù)提示與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。非臨床生殖研究中，在動(dòng)物器官形成期，分別以入體
最大推薦劑量(MRHD)25mg每8兩次的10倍和39倍給予妊娠大鼠和家免度維利塞會(huì)導(dǎo)致不良的發(fā)育結(jié)果，包
括胚胎胎仔死亡(再吸收、著床后丟失和活胎減少)，生長(zhǎng)改變(低胎重)和結(jié)構(gòu)異常(畸形)[見(jiàn)“藥理?yè)衾?)。
目標(biāo)人群的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。所有妊娠均有出生缺陷、流產(chǎn)或其它不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。
生育力
根據(jù)對(duì)動(dòng)物睪丸的研究發(fā)現(xiàn)，度維利塞治療有可能會(huì)損害男性生育能力[見(jiàn)”藥理毒理”]。目前尚無(wú)度維利
塞對(duì)人生育能力影響的數(shù)據(jù)。
哺乳期婦女
目前尚無(wú)度維利塞和/或其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)在人乳中的數(shù)據(jù)，也無(wú)其對(duì)母乳喂養(yǎng)兒及泌乳量影響的數(shù)據(jù)。由于
度維利塞可能會(huì)使母乳喂養(yǎng)兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此建議哺乳期婦女在服用度維利塞膠囊期間和末次用藥后至少
1個(gè)月內(nèi)暫停母乳喂養(yǎng)。
【克必妥兒童用藥】
尚未確定克必妥在18歲以下患者中的安全性和有效性。
【克必妥老年用藥】
度維利塞的臨床試驗(yàn)納入過(guò)270名年齡≥65歲的患者(61％)和104名年齡≥75歲的患者(249)。在<65歲
患者與≥65歲患者之間，其療效和安全性未見(jiàn)較大差異。
【克必妥藥物過(guò)量】
未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。
【克必妥藥理毒理】
藥理作用
度維利塞是一種PI3K抑制劑,主要抑制正常和惡性B細(xì)胞上表達(dá)的PI3Kδ和PI3Kv亞型活性。度維利塞能夠?qū)?br/>致惡性B細(xì)胞和原代CLL腫瘤細(xì)胞系的增殖抑制和細(xì)胞活性降低。度維利塞抑制多個(gè)關(guān)鍵性細(xì)胞信號(hào)通路，包括B
細(xì)胞受體下游信號(hào)和CXCR12介導(dǎo)的惡性B細(xì)胞趨化作用。此外，度維利塞還可抑制CXCL12誘導(dǎo)的T細(xì)胞遷移，以
及M-CSF和1L-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2表型極化。
毒理研究
遺傳毒性
度維利塞Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
尚未開(kāi)展度維利塞生育力毒性試驗(yàn)。在大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見(jiàn)雄性和雌性大鼠的組織病理學(xué)改變，包括
雄性大鼠的翠丸(生精上皮萎縮、重量降低、睪丸變軟)和附翠(體積變小、少精)以及雌性大鼠的卵巢(重量降低)
和子宮(萎縮)變化。
大鼠胚胎.胎仔發(fā)育雷性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期間經(jīng)口給予度維利塞10.50、150和275mg/kg/天，
≥50mg/kg/天劑量下可導(dǎo)致發(fā)育不良影響，包括胎仔體重下降和外部畸形(尾部彎曲和胎仔全身水腫)，
≥150mg/kg/天可見(jiàn)母體毒性，包括死亡和存活母體無(wú)活胎(100％6再吸收)。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中妊娠大鼠于器官發(fā)
生期經(jīng)口給予度維利塞35mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)母體和胚胎胎仔不良影響。大量50mg/kg/天劑量約為人最大推薦劑
量(MRHD)25mgBID的10倍(以mg/m?計(jì)t)。
兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予度維利塞25、100和200mg/kg/天。
≥10mg/kg/天劑量下可導(dǎo)致母體毒性(體重減少或平均體重下降、死亡率增加)和胚胎胎仔發(fā)育不良影響(胚胎
再吸收和著床后胚胎丟失增加、活胎數(shù)量減少)。在另一項(xiàng)研究中妊娠兔經(jīng)口給予度維利塞75mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)
母體或胚胎-胎仔的不良影響。兔100mg/kg/天劑量約為MRHD(25mgBI)的39倍(以mg/m?計(jì))。
致癌性
尚未開(kāi)展度維利塞致癌性研究。
【克必妥藥代動(dòng)力學(xué)】
在8~75mg每日兩次(推薦劑量的0.3~3倍)的劑量范圍內(nèi)，度維利塞膠囊暴露量與劑量成比例。
患者每日兩次使用25mg度維利塞膠囊達(dá)穩(wěn)態(tài)后，最大濃度(Cmn)的幾何均值(CV％)為1.5(64％)ug/ml,
AUC為7.9(77％)ug-h/mL。
吸收
健康受試者單次口服25mg度維利塞膠囊后的絕對(duì)生物利用度為42％。患者中的中位達(dá)峰時(shí)間(Tmx)為1~2
小時(shí)。
食物的影響
服用度維利塞膠囊時(shí)可以不考慮食物的影響。與禁食的情況相比，單劑量度維利塞與高脂餐(脂肪約占膳食
總熱量的50％)一起服用，可使峰濃度(Cma)降低約37％，使曲線下面積(AUC)增加約56％。
分布
度維利塞的蛋白結(jié)合率大于98％，無(wú)濃度依賴性。平均血液血漿濃度比為0.5。達(dá)穩(wěn)態(tài)后，表觀分布容積
(Vss/F)的幾何均值(CV％6)為28.5L(62％)。在體外，度維利塞是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。
消除
淋巴瘤或白血病患者中藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)后的表觀全身清除率的幾何均值(CV％)為4.2[/hr(56％)。度維利塞的
終末消除半衰期幾何均值(CV％)為4.7小時(shí)(57％)。
代謝
度維利塞主要由細(xì)胞色素P450CYP3A4代謝。
排泄
口服25mg放射性標(biāo)記的度維利塞膠囊后，79％6的放射活性從糞便中排出(11％為原形藥物)，14％從尿液中
排出(原形藥物<1％)。
特殊人群
目前克必妥已進(jìn)行輕中重度肝功能不全患者的研究，對(duì)于輕、中或重度肝功能不全的受試者單劑量予以25mg
Duvelisib后Duvelisib的暴露量基本無(wú)改變(小于2倍)，肝功能損傷損害(ChildPugh分級(jí)A、B、C級(jí))對(duì)度維
利塞膠囊的暴露量無(wú)臨床意義的影響，肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。
群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估中，肌酐清除率(CrCL)在23-80mL/min范圍內(nèi)Duvelisib的暴露相似。因此，與健康人
相比，預(yù)計(jì)輕、中度腎功能不全(30-90mL/min)的受試者使用克必妥的暴露不會(huì)有差異，首次給藥無(wú)需劑量調(diào)整。
目前尚無(wú)重度和終末期腎功能不全(有或無(wú)透析)患者接受克必妥治療的研究數(shù)據(jù)，因此重度和終末期腎功能不全
(有或無(wú)透析)的影響不清晰，用藥需謹(jǐn)慎。
此外，年齡(18-90歲)、性別、種族、和體重(40~154kg)對(duì)度維利塞的暴露量均無(wú)具有臨床意義的影響。
藥物相互作用研究
強(qiáng)效和中度CYP3A抑制劑
健康成人(n=16)聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效CYP3A抑制劑酮康唑(200mg每日兩次，共5天)與度維利塞(單次口服
10mg)可使度維利塞的Cmo增加1.7倍，AUC增加4倍。根據(jù)生理藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)建模和模擬，當(dāng)同時(shí)使用
酮康唑之類的強(qiáng)效CYP3A4抑制劑[見(jiàn)“劑量與用法”和“藥物相互作用"]時(shí)，預(yù)估度維利塞的暴露量增加2倍左
右。經(jīng)生理藥代動(dòng)力學(xué)建模和模擬預(yù)估，同時(shí)使用輕度或中度CYP3A4抑制劑對(duì)度維利塞暴露沒(méi)有影響。
強(qiáng)效和中度CYP3A4誘導(dǎo)劑
健康成人(N=13)聯(lián)合應(yīng)用CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平(600mg,每日--次,共7天)與度維利塞(單次口服
25mg)可使度維利塞的Cma減少66％，AUC減少82％。
尚未研究過(guò)中度CYP3A4誘導(dǎo)劑的作用[見(jiàn)“藥物相互作用”]。
CYP3A4底物
健康成人(N=14)聯(lián)合應(yīng)用多劑量度維利塞(25mg，每日兩次，共5天)與咪達(dá)唑侖(單次口服2mg，-
種敏感的CYP3A4底物)可使咪達(dá)唑侖的AUC增加4.3倍，Cmad增加2.2倍[見(jiàn)“藥物相互作用"]。
體外研究
度維利塞是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。度維利塞對(duì)0AT1、OAT3、OCT1.
OCT2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP以及P-gp均無(wú)抑制作用。
藥效動(dòng)力學(xué)
在25mg每日兩次推薦劑量下，在服用度維利塞膠囊的患者中,觀察到磷酸化絲氨酸/蘇氣酸激酶(AKT,
PI3K抑制的下游標(biāo)志物)水平降低。
心臟電生理學(xué)
在既往治療過(guò)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中評(píng)價(jià)了度維利塞(25和75mg每日兩次)多次給藥對(duì)QTc間期的影響，
未觀察到QTc間期延長(zhǎng)>20ms的情況。
【克必妥貯藏】
不超過(guò)30°C密封保存。
【克必妥包裝】
鋁塑泡罩包裝，28粒/板，2板/盒。
【克必妥有效期】
(1)60個(gè)月(25mg規(guī)格);(2)24個(gè)月(15mg規(guī)格)。
【克必妥執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JX20220025
【克必妥批準(zhǔn)文號(hào)】
(1)25mg:國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220018
(2)15mg:國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220017
附條件批準(zhǔn)上市
【克必妥藥品上市許可持有人】
企業(yè)名稱:SecuraBio,Inc.
注冊(cè)地址:1995VllageCenterCircle,Suite128,LasVegas,NV89134UnitedStatesofAmerica
【克必妥生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:CatalentCTS,LLC
生產(chǎn)地址:10245HickmanMillsDrive,KansasCity,MO64137UnitedStatesofAmerica
【克必妥患者相關(guān)咨詢信息】
建議患者閱讀說(shuō)明書(shū)(用藥說(shuō)明指南)
請(qǐng)醫(yī)生及其他醫(yī)護(hù)人員在患者接受度維利塞治療前告知說(shuō)明以下信息。
感染
告知患者度維利塞可引起嚴(yán)重的可能致死的感染。當(dāng)出現(xiàn)任何感染癥狀(如發(fā)熱、寒顫)時(shí)應(yīng)立即向醫(yī)護(hù)人員
報(bào)告[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]。
腹瀉/結(jié)腸炎
告知患者度維利塞可引起嚴(yán)重的可能致死的腹瀉/結(jié)腸炎(腸道炎癥)，當(dāng)出現(xiàn)任何新發(fā)或惡化腹瀉、粘液便
或血便、腹痛時(shí)應(yīng)立即向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]。
皮膚反應(yīng)
告知患者度維利塞可引起嚴(yán)重的可能致死的皮疹,當(dāng)出現(xiàn)任何新發(fā)或惡化皮疹時(shí)應(yīng)立即向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告[見(jiàn)
“注意事項(xiàng)”]。
肺炎
告知患者度維利塞可引起嚴(yán)重的可能致死的肺炎(肺部炎癥)，當(dāng)出現(xiàn)任何新發(fā)或惡化的包括咳嗽或呼吸
困難的呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)立即向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]。
肝毒性
告知患者度維利塞可能引起肝酶顯著升高，需進(jìn)行檢查監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)出現(xiàn)包括黃疸(眼睛或皮膚發(fā)黃)、
腹痛、淤青或出血癥狀時(shí)應(yīng)向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告I見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]。
中性粒細(xì)胞減少癥
告知患者需定期進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測(cè)。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱或任何感染跡象時(shí)應(yīng)向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”]。
胚胎_胎兒毒性
女性患者若懷孕應(yīng)告知醫(yī)護(hù)人員。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)向女性患者說(shuō)明藥物對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女
用藥”]。
告知具有生育能力的女性在使用度維利塞治療期間和末次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采用有效的避孕措施[見(jiàn)“注意
事項(xiàng)”和“孕婦及哺乳期婦女用藥”]。
告知擁有具有生育能力女性伴侶的男性患者在使用度維利塞治療期間和末次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采用有效的
避孕措施[見(jiàn)“注意事項(xiàng)”和“孕婦及哺乳期婦女用藥”。
哺乳
告知哺乳期婦女在使用度維利塞期間和末次用藥后至少1個(gè)月內(nèi)暫停母乳喂養(yǎng)[見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用
藥”]。
患者應(yīng)告知醫(yī)護(hù)人員在使用度維利塞治療前和治療中的所有伴隨用藥，包括處方藥、非處方藥、維生素和
中草藥產(chǎn)品[見(jiàn)“藥物相互作用”]。
度維利塞使用說(shuō)明
告知患者嚴(yán)格按照規(guī)定服用度維利塞膠囊。服用度維利塞膠囊可與或不與食物同服;膠囊應(yīng)整粒吞服[見(jiàn)
“用法用量”]。
告知患者若漏服度維利塞膠囊不足6小時(shí)，建議立即服用漏服的藥物，下次按往常計(jì)劃的時(shí)間服藥。若漏服
時(shí)間超過(guò)6小時(shí)，則建議患者等至下次計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)服藥[見(jiàn)“用法用量”]。