百濟新特藥房提供鹽酸替洛利生片(鏵可思)說明書，讓您了解鹽酸替洛利生片(鏵可思)副作用、鹽酸替洛利生片(鏵可思)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，鹽酸替洛利生片(鏵可思)說明書如下:

【鏵可思藥品名稱】
通用名稱:鹽酸替洛利生片商品名稱:鏵可思英文名稱:PitolisantHydrochlorideTablets漢語拼音:YansuanTiluolishengPian
【鏵可思成份】
鏵可思活性成份為鹽酸替洛利生。化學名稱:1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶鹽酸鹽輔料:微晶纖維素、交聯聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂、膠態二氧化硅、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。
【鏵可思性狀】
鏵可思為白色圓形雙凸薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【鏵可思適應癥】
用于治療發作性睡病成人患者的日間過度嗜睡(EDS)或猝倒。
【鏵可思規格】
按C17H26ClNO計（2）18mg
【鏵可思用法用量】
給藥方法口服。每日一次，在早晨醒來時馬上服用。如果漏服藥物，患者應在第二天早晨醒來服用下一劑。鏵可思應由具備睡眠障礙治療經驗的醫生開始治療。推薦劑量鏵可思的推薦劑量范圍為9-36mg。鏵可思采用逐漸增量方案，劑量滴定如下:第1周:起始劑量為每天9mg(2片4.5mg片劑)。第2周:可將劑量增加至每天18mg(1片18mg片劑)或降至每天4.5mg(1片4.5mg片劑)。第3周:可增加至最大推薦劑量每天36mg(2片18mg片劑)。根據醫生的評估和患者的反應和耐受性，在任何時候，劑量都可以減少(最低減少到每天4.5mg)或增加(最高增加到每天36mg)。部分患者可能需要長達8周的時間來達到臨床反應。由于長期療效數據有限，醫生應定期評價持續治療的療效。特殊人群肝功能不全患者的劑量調整和建議輕度肝功能不全患者無需調整劑量。在中度肝功能不全(Child-PughB級)患者中，鏵可思起始劑量為9mg每日一次，14天后增加至最大劑量18mg每日一次。鏵可思禁用于重度肝功能不全(Child-PughC級)患者。尚未在重度肝功能不全患者中對鏵可思進行研究。腎功能不全和終末期腎病患者的劑量調整和建議在輕度(eGFR為60-89mL/min/1.73m4、中度(eGFR為30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR為15-29mL/min/1.73m2)腎功能不全患者中，鏵可思起始劑量為9mg每日一次，7天后增加至最大劑量18mg每日一次。不建議終末期腎病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m2)患者使用鏵可思。與強效CYP2D6抑制劑和強效CYP3A4誘導劑聯合用藥的劑量建議與強效CYP2D6抑制劑聯合用藥對于接受強效CYP2D6抑制劑治療的患者，鏵可思起始劑量為9mg每日一次，7天后增加至最大劑量18mg每日一次。對于接受穩定劑量鏵可思治療的患者，在開始使用強效CYP2D6抑制劑時，可將鏵可思劑量減半。與強效CYP3A4誘導劑聯合用藥聯合使用鏵可思與強效CYP3A4誘導劑可使替洛利生暴露量降低50％。開始使用強效CYP3A4誘導劑后，評估療效喪失情況。對于以9mg或18mg每日一次的穩定劑量接受鏵可思治療的患者，可在7天內將鏵可思增加至起始日劑量的2倍(即分別為18mg或36mg)。如果停止與強效CYP3A4誘導劑的聯合給藥，則將鏵可思劑量減半。已知為CYP2D6弱代謝者(PM)的患者用藥在已知為CYP2D6弱代謝者的患者中，鏵可思起始劑量為9mg每日一次，在7天后滴定至最大劑量18mg每日一次。
【鏵可思不良反應】
鏵可思最常發生的藥物不良反應(ADR)包括失眠(8.4％)、頭痛(7.7％)、惡心(4.8％)、焦慮(2.1％)、易激惹(1.8％)、頭暈(1.4％)、抑郁(1.3％)、震額(1.2％)、睡眠障礙(1.1％)、疲乏(1.1％)、嘔吐(1.0％)、眩暈(1.0％％)、消化不良(1.0％)、體重增加(0.9％)和上腹痛(0.9％)。最嚴重的不良反應為異常的體重減輕(0.099)和自發流產(0.09％)。不良反應列表在鏵可思的臨床研究中，報告了下列不良反應，按MedDRA首選術語、系統器官分類和發生頻率列示如下;發生頻率定義為:十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見(≥1/1000至<1/100)、罕見(≥1/10000至<1/1000)、十分罕見(<1/10000);在每個頻率組中，不良反應按嚴重性從高到低的順序排列。特定不良反應描述頭痛和失眠在臨床研究期間，曾有頭痛和失眠事件報告(7.7％-8.4％)。這些不良反應大多數為輕度至中度。如果癥狀持續，應考慮降低日劑量或者停藥。胃部疾病在臨床研究期間，有3.5％接受鏵可思治療的患者報告了胃酸過多引起的胃部疾病。這些反應大多為輕度至中度。如果癥狀持續，可使用質子泵抑制劑進行對癥治療。
【鏵可思禁忌】
對活性成分或任何輔料過敏者和重度肝功能不全患者(Child-PughC級)及哺乳期患者禁用。
【鏵可思注意事項】
精神疾病有重度焦慮或重度抑郁伴自殺想法等精神疾病病史的患者應慎用鏵可思。在接受鏵可思治療的有精神疾病病史的患者中，曾報告過出現自殺想法。肝或腎功能不全腎功能不全或中度肝功能不全(Child-PughB級)患者應慎用鏵可思，依據用法用量調整給藥方案。胃腸系統疾病曾有使用鏵可思后出現胃部疾病的報道，因此患有胃酸相關胃部疾病的患者應慎用鏵可思，當與皮質類固醇或非甾體抗炎藥(NSAID)等胃刺激劑合用時也應小心謹慎。營養類疾病重度肥胖或重度厭食的患者應慎用鏵可思。如果體重發生顯著改變,醫生應重新評價治療。心臟疾病鏵可思在超治療劑量下可中度延長QT間期。鏵可思應避免用于已知QT間期延長的患者，或者與已知可延長QT間期的其他藥物聯合使用。對于有心臟心律不齊病史以及存在可能增加尖端扭轉性室性心動過速或猝死風險的其他情況(包括癥狀性心動過緩、低鉀血癥或低鎂血癥)和存在先天性QT間期延長的患者,也應避免使用鏵可思。由于鏵可思濃度升高，肝功能不全或腎功能不全患者中QT間期延長風險可能更大。監測肝或腎功能不全患者的QTc間期延長體征。建議中度肝功能不全以及中度或重度腎功能不全患者調整劑量。癲癇在高劑量組動物模型中曾出現驚厥。在臨床試驗中，1例癲癇患者曾報告癲癇加重。重度癲癇患者應慎用鏵可思。有生育能力的女性有生育能力的女性必須在治療期間和治療終止后至少21天內(基于替洛利生/代謝物半衰期)采取有效的避孕措施。鏵可思可能會降低激素類避孕藥的有效性。因此，如果女性患者正在使用激素類避孕藥，應改用其他有效的避孕方法。藥物間相互作用應避免聯合使用鏵可思與治療范圍狹窄的CYP3A4底物。反跳效應在臨床試驗中尚未觀察到反跳效應，但應監測治療終止情況。對駕駛和操作機械能力的影響鏵可思對駕駛和操作機械能力影響較小。對于接受鏵可思治療的嗜睡程度異常患者，應告知其清醒程度可能不能恢復到正常水平。對于日間過度嗜睡的患者，包括服用鏵可思的患者，應頻繁重新評估其嗜睡程度，并適當建議其避免駕駛或從事任何其他具有潛在危險的活動。
【鏵可思孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育能力的女性有生育能力的女性必須在治療期間和治療終止后至少21天(基于替洛利生/代謝物半衰期)內采取有效的避孕措施。鏵可思/代謝物可能會降低激素類避孕藥的有效性。因此,如果女性正在使用激素類避孕藥，應改用其他有效的避孕方法。生育力動物研究表明鏵可思對精液參數有影響，但對雄性生殖能力無顯著影響，給藥組雌性動物活胎百分比降低。妊娠尚未獲得孕婦使用鏵可思的數據或者可用數據有限。僅當潛在獲益超過對胎兒的潛在風險時，才能在妊娠期間使用鏵可思。哺乳動物研究表明，鏵可思/代謝物可分泌至乳汁中。因此，在鏵可思治療期間禁止母乳喂養。
【鏵可思兒童用藥】
尚未確定鏵可思在0-18歲中國兒童患者中的安全性和療效。
【鏵可思老年用藥】
替洛利生的藥代動力學在68-80歲患者中與年輕患者（18-45歲）中無顯著差異，在80歲以上患者中，表現出輕微變化，但無臨床相關性。總體而言，為老年患者選擇劑量時應小心謹慎，由于這類患者肝、腎和心臟功能降低、合并疾病以及其他藥物治療的頻率更高，故起始劑量通常選擇劑量范圍不限。
【鏵可思藥物相互作用】
1.與鏵可思發生有臨床意義的相互作用的藥物2.與鏵可思未發生有臨床意義的相互作用的藥物在一項臨床研究中評價了鏵可思與莫達非尼或羥丁酸鈉聯合用藥。該研究表明，莫達非尼或羥丁酸鈉對鏵可思藥代動力學未產生有臨床意義的影響，而鏵可思對莫達非尼或羥丁酸鈉的藥代動力學也未產生有臨床意義的影響。一項臨床研究表明，強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、葡萄柚汁)對鏵可思藥代動力學無顯著影響。
【鏵可思藥物濫用和藥物依賴】
根據臨床數據(在替洛利生36-216mg劑量范圍內進行的人類濫用可能性研究結果，以及在II期研究中觀察到的濫用相關不良反應)鏵可思無濫用可能性或濫用可能性低。
【鏵可思藥物過量】
鏵可思用藥過量的癥狀可能包括頭痛、失眠、易激惹、惡心和腹痛。如果發生用藥過量，建議患者住院并監測生命機能。無明確解毒劑。
【鏵可思藥理毒理】
藥理作用替洛利生用于發作性睡病的成人患者的日間過度嗜睡(EDS)或猝倒的作用機制尚不明確，但其療效可能是由其組胺3(H3)受體拮抗劑/反向激動劑活性介導的。毒理研究遺傳毒性替洛利生Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性，多種代謝產物Ames試驗結果為陰性,人體特有代謝產物BP1.8054的體外人淋巴細胞微核試驗結果為陰性。生殖毒性雄性和雌性大鼠于交配前和交配期間(雌性大鼠繼續給藥至妊娠早期)經口給予替洛利生30、52、90mg/kg/天[以mg/m2計，分別約為人最大推薦劑量(MRHD)35.6mg/天的7、13、22倍]，52、90mg/kg/天劑量下產生不良影響，可見劑量相關性的著床后丟失率增加，進而導致活胎率降低，可見劑量相關性的精子形態異常和活力降低，但未見對雄性大鼠生育力指數的明顯影響。在30mg/kg/天的劑量下未見對生育力的影響。妊娠大鼠于器官發生期經口給予替洛利生30、52、90、110mg/kg/天(以mg/m2計，分別約為MRHD的7、13、22、27倍)，在90mg/kg/天及以上劑量下可見母體毒性，包括體重下降、攝食量減少和驚厥。在這些母體毒性劑量下，未見對胚胎/胎仔發育的不良影響,胚胎/胎仔毒性的未見不良影響劑量(NOAEL)為110mg/kg/天。妊娠兔于器官發生期肌內注射給予替洛利生4、8、16mg/kg/天(以mg/m2計，分別約為MRHD的2、4、8倍)，在8mg/kg/天及以上劑量下可見母體毒性，包括明顯的體重下降和攝食量減少；在16mg/kg/天劑量下可見死亡(1只動物)和驚厥(2只動物)；在16mg/kg/天劑量下可見著床前丟失和流產的發生率增加，從而導致著床數和活胎數減少；在16mg/kg/天劑量下未見致畸性，但可見骨骼發育遲緩(骨化不全和多肋)。母體毒性和胚胎/胎仔發育的NOAEL分別為4mg/kg/天和8mg/kg/天。大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經口給予替洛利生30、52、90mg/kg/天(以mg/m2計，分別約為MRHD的7、13、22倍)，在90mg/kg/天劑量下可見母體毒性和胎仔毒性，母體毒性包括死亡、中樞神經體征(包括驚厥)以及體重和攝食量明顯下降，胎仔毒性包括死產、出生后幼仔死亡(由于乳汁缺乏和/或哺乳失敗)以及幼仔身長和體重下降；52mg/kg/天劑量下1只雌性動物未泌乳，導致幼仔死亡；在90mg/kg/天劑量下，替洛利生具有致畸性，可導致重大畸形(腭裂、異常肢體彎曲)。在52mg/kg/天及以上劑量下可見F1代毒性，包括出生后發育遲緩(體重和體長下降、門牙萌出延遲和睪丸下降延遲)；但對F1代性成熟或生殖能力未見明顯影響。發育毒性的NOAEL為90mg/kg/天。哺乳期大鼠給藥后替洛利生可分泌至乳汁中。雌性大鼠于哺乳期第14天經口給予放射性標記的[14C]-替洛利生30mg/kg(游離堿；以mg/m2計，為MRHD的8倍)，在給藥后0.25小時首次在乳汁中檢測到放射性，在給藥后6小時放射性達峰。乳汁中的放射性水平往往高于血漿水平，在給藥后0.25~6小時，乳汁中的放射性水平比血漿約高1~3倍。致癌性CB6F1TgrasH2轉基因小鼠連續6個月經口給予替洛利生15、30、75mg/kg/天(以mg/m2計，分別為MRHD的2、4和9倍)，SD大鼠連續105周經口給予替洛利生5、15、30mg/kg/天，均未見腫瘤發生率增加。其他多種動物種屬單次和重復經口給予替洛利生后，可見不良中樞神經系統相關臨床癥狀，包括震顫和驚厥。在一項9個月猴重復給藥毒性試驗中，在暴露量以Cmax計約為MRHD的3倍、以AUC計約為MRHD的1倍劑量下，可見偶發性驚厥。驚厥在接近Tmax時始發，在給藥后2小時消退。停藥后未見驚厥且在腦中未見相關的組織病理學變化。NOAEL安全范圍以Cmax計為MRHD的1倍，以AUC計為MRHD的0.4倍。
【鏵可思藥代動力學】
每日一次口服36mg替洛利生，14天后替洛利生的穩態CmaxAUC分別為74.10ng/mL、806.86ng·h/mL,在第6天達到穩態。吸收替洛利生吸收迅速，單次或多次口服后約3~3.5小時達到血漿峰濃度。食物影響：伴高脂餐服藥后，未觀察到替洛利生藥代動力學的臨床顯著差異。分布單次口服36mg替洛利生后，替洛利生的表觀分布容積為1168L。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的表觀分布容積約為538.6-737.6L。替洛利生的血清蛋白結合率較高(>90％)，且在紅細胞和血漿之間基本平均分布。消除單次口服9-36mg替洛利生后，替洛利生的半衰期約為9~11小時，9-36mg劑量范圍內替洛利生的表觀清除率約為84-355L/h。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的穩態半衰期約為9~11小時，表觀清除率約為41.3-59.4L/h。腎清除率占替洛利生總清除率的比例約為2％。代謝替洛利生主要由CYP2D6代謝，其次由CYP3A4代謝;這些代謝物進一步代謝或與甘氨酸或葡萄糖醛酸結合。這些代謝物均無藥理學活性。排泄單次口服18mg放射性標記的替洛利生后，大約90％的劑量經尿液排泄(原型藥<2％)，<2.5％經糞便排泄。兒童尚未確定鏵可思在中國兒童患者中的安全性和有效性。來自24例接受鏵可思單次口服的發作性睡病兒童患者(年齡6至<18歲)的藥代動力學數據表明，兒童體內替洛利生暴露量高于成人。12至<18歲兒童患者中的替洛利生暴露量(Cmax和AUC)為成人的2倍，6至<12歲兒童患者的暴露量為成人的3倍。老年人健康老年受試者中的藥代動力學數據有限。一項藥代動力學研究對12例老年受試者(年齡68-82歲)與12例健康成人(年齡18-45歲)進行了比較，結果表明老年受試者的替洛利生Cmax、AUC分別增加約24.5％、57.2％，但無顯著性差異。建議為老年患者選擇劑量時應謹慎，由于這類患者肝、腎和心臟功能降低、合并疾病以及其他藥物治療的頻率更高，故起始劑量通常選擇劑量范圍下限。肝功能不全患者鏵可思尚未在重度肝功能不全患者中開展研究,禁用于該人群。鏵可思在肝臟中廣泛代謝，中度肝功能不全患者中鏵可思暴露量顯著增加，AUC增加至約2.5倍，應對中度肝功能不全患者進行監測，并調整鏵可思劑量。對輕度肝功能不全患者進行監測。輕度肝功能不全患者無需調整鏵可思劑量。腎功能不全患者鏵可思尚未在終末期腎病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m2)患者中開展研究。不建議應用于該人群。輕度(eGFR為60-89mL/min/1.73m2)、中度(eGFR為30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR為15-29mL/min/1.73m2)腎功能不全患者中鏵可思暴露量顯著增加，Cmax增加至約1.5-2.5倍，AUC增加至約2倍，建議對腎功能不全患者調整鏵可思劑量。CYP2D6弱代謝者CYP2D6弱代謝患者體內的替洛利生濃度高于CYP2D6正常代謝者，第1天Cmax、AUCo-r分別約高2.7、3.2倍,第7天分別高2.1、2.4倍，建議應用于該人群時調整鏵可思劑量。
【鏵可思臨床試驗】
發作性睡病(伴或不伴猝倒)是一種慢性疾病。在兩項主要的8周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗(HarmonyI和HarmonyCTP)中，確定了鏵可思以最高36mg每日一次的劑量治療發作性睡病(伴或不伴猝倒)的有效性。在另一項長期開放標簽研究(HarmonyIII)中，獲得了有關鏵可思治療該適應癥的長期安全性數據。關鍵性研究(HarmonyI;靈活劑量調整的隨機、雙盲、安慰劑和莫達非尼對照、平行組研究)納入了94例患者(31例患者接受替洛利生治療、30例接受安慰劑治療,33例接受莫達非尼[400mg/天]治療)。替洛利生組起始劑量為9mg每日一次,然后根據療效反應和耐受性遞增至18mg或36mg每日一次;劑量遞增間隔為1周。替洛利生組大多數患者(60％)的劑量最終達到36mg每日一次。為評估替洛利生對日間過度嗜睡(EDS)的療效，采用Epworth嗜睡量表(ESS)評分作為主要療效標準。替洛利生組的結果顯著優于安慰劑組(平均差異:-3.33;95％Cl[-5.83至-0.83];p<0.05)，與莫達非尼組的結果沒有顯著差異(平均差異:0.12,95％Cl[-2.5至2.7]。確定替洛利生和莫達非尼這兩種活性成分發揮清醒作用的效果相似(圖)，對日間過度嗜睡(EDS)的療效顯著優于安慰劑。關于清醒度和注意力的兩項實驗室檢查(清醒維持試驗[MWT]和持續注意反應任務[SART])結果支持對Epworth嗜睡評分(ESS)的改變(分別為p=0.044和p=0.053[接近但不具有顯著性])。在表現出猝倒癥狀的患者中，替洛利生組猝倒發作頻率與安慰劑組相比顯著降低(分別為-65％和-10％;p=0.034)。替洛利生組在基線時和最終訪視時的每日猝倒率(幾何平均值)分別為0.52和0.18，莫達非尼組分別為0.40和0.26，安慰劑組分別為0.43和0.39。替洛利生與安慰劑相比率比rR=0.38[0.16;0.93](p=0.034),顯示替洛利生對猝倒的療效顯著優于安慰劑。而莫達非尼與安慰劑相比rR=0.70[0.297;1.629](p=0.396)，對于猝倒的控制沒有統計學差異。第二項關鍵性研究HarmonyCTP是一項比較替洛利生與安慰劑的雙盲、隨機、平行組研究，旨在確定替洛利生在高頻猝倒的發作性睡病患者中的療效。主要療效終點是研究結束時，2周基線期與4周穩定治療期間平均每周猝倒發作次數的變化。納入了105例基線時具有高頻每周猝倒率的發作性睡病患者(54例患者接受替洛利生治療，51例接受安慰劑治療)。替洛利生組起始劑量為4.5mg每日一次，然后根據療效反應和耐受性遞增至9mg、18mg或36mg每日一次;劑量遞增間隔為1周。替洛利生組大多數患者(65％)的劑量達到36mg每日一次。在主要療效終點(每周猝倒發作率[WRC])方面，替洛利生組的結果顯著優于安慰劑組(p<0.0001)，從基線到治療結束，逐漸降低64％(圖2)。基線時，安慰劑組和替洛利生組WRC的幾何平均值分別為7.31(中位數=6.5[4.5;12])和9.15(中位數=8.5[5.5;15.5])。在穩定期(直至治療結束)，安慰劑組和替洛利生組發生至少一次猝倒的患者的幾何平均WRC分別降至6.79(中位數=6[3;15])和3.28(中位數=3[1.3;6])。在替洛利生組中觀察到的WRC約為安慰劑組WRC的一半:替洛利生與安慰劑相比的效應量用率比rR(Pt/Pb)總結,即rR=0.512;95％CI[0.435至0.603];p<0.0001。基于以BOCF為基礎且以中心為固定效應的WRC模型，替洛利生與安慰劑相比的效應量為0.581，95％CI[0.493至0.686];p<0.0001。還采用ESS評分，在該人群中評估了替洛利生對EDS的影響。與安慰劑組相比，替洛利生組ESS從基線至治療結束顯著降低，安慰劑組和替洛利生組的觀測平均變化(平均值±SD)分別為-1.9±4.3和-5.4±4.3(p<0.0001;圖3)。清醒維持試驗(MWT)的結果證實了對EDS的影響。幾何均值比(MWTFinal/MWTBaseline)為1.8(95％CI1.19;2.71,p=0.005)。替洛利生組的MWT值比安慰劑組高80％。另一項長期開放標簽III期研究(HarmonyIII)評估了替洛利生在發作性睡病患者(伴或不伴猝倒)中治療12個月并延長至5年的長期安全性。102例伴或不伴猝倒的發作性睡病患者被納入12個月隨訪期。68例患者完成12個月隨訪。后分別有45、38、34和14例患者完成了2、3、4和5年隨訪。85％的患者在研究期間接受的替洛利生最大劑量為36mg/天。治療12個月后，接受替洛利生治療的患者通過ESS評分評估的EDS改善幅度與在發作性睡病患者中進行的其他試驗中觀察到的相同。1年后平均ESS評分(SD)下降-3.62(4.63)。經替洛利生治療12個月后，睡眠發作、睡眠癱瘓、猝倒和幻覺等癥狀頻率均有所改善。未發現重大安全性問題。觀察到的安全性結果與既往試驗中報告的結果相似，既往試驗中給予36mg替洛利生每日一次最長僅為3個月。
【鏵可思貯藏】
密封，不超過30°C保存。
【鏵可思包裝】
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，聚丙烯蓋和低密度乙烯蓋(含干燥劑)包裝。30片/瓶，1瓶/盒。
【鏵可思有效期】
36個月
【鏵可思執行標準】
JX20230071
【鏵可思批準文號】
18mg國藥準字HJ20230088
【鏵可思上市許可持有人】
名稱:BioprojetPharma
【鏵可思生產企業】
18mg規格:企業名稱:Inpharmasci