百濟新特藥房提供非布司他片(風定寧)說明書，讓您了解非布司他片(風定寧)副作用、非布司他片(風定寧)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，非布司他片(風定寧)說明書如下:

【風定寧藥品名稱】
通用名稱:非布司他片

英文名稱:FebuxostatTablets

商品名稱:

【風定寧成份】
風定寧活性成分為非布司他。

化學名稱：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸

化學結構式：


分子式：C16H16N2O3S

分子量：316.37
【風定寧性狀】
風定寧為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【風定寧適應癥】
適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。

不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。
【風定寧規格】
40mg
【風定寧用法用量】
在降尿酸藥物治療初期可能導致血尿酸值急速降低誘發痛風性關節炎（痛風發作），故推薦初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開始4周后根據血尿酸值逐漸增加用量，每次增量20mg，每日最大劑量為80mg，血尿酸值達標（＜6mg/dL或＜360μmol/L）后，維持最低有效劑量。

給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。

特殊人群

肝功能不全者:輕、中度肝功能不全（Child-PughA、B級）的患者無需調整劑量。尚未進行重度肝功能不全者（Child-PughC級）使用非布司他的療效及安全性研究，所以此類患者應慎用非布司他。
腎功能不全者:輕、中度腎功能不全（Clcr30-89mL/min）的患者無需調整劑量。尚無嚴重腎功能不全（Clcr<30mL/min）患者的充足研究數據，因此此類患者應慎用非布司他。

痛風發作

因為風定寧為降尿酸藥物，在痛風性關節炎（痛風發作）發作時使用風定寧可使血尿酸值降低，加重痛風性關節炎（痛風發作），故在使用風定寧前有痛風性關節炎的患者，在癥狀穩定前，不可使用風定寧。另外，在使用風定寧過程中發現有痛風性關節炎（痛風發作）時，可不改變風定寧用量繼續用藥，亦可根據具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質激素等藥物。
【風定寧不良反應】
以下信息為國外文獻報道：
1.臨床試驗經驗
由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應發生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發生率。
在臨床研究中，2757例痛風的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期≥6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期≥6個月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。
常見不良反應
三項隨機對照臨床試驗中，在持續6～12個月治療期內，醫生判定與試驗藥物有關的不良反應如下：
表1.非布司他常見不良反應#
#：常見不良反應：非布司他治療組發生率至少為1％，并且高于安慰劑組至少0.5％的不良反應。
*根據腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。
導致中止治療最常見的不良反應是肝功能異常，中止治療發生率分別為：非布司他40mg組1.8％、80mg組1.2％、別嘌醇組0.9％。
除了表1中的不良反應，盡管頭暈在非布司他治療組中發生率超過了1％，但高于安慰劑組不足0.5％。
偶見不良反應
在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，在給藥劑量40～240mg范圍內，以下不良反應在受試者中發生率低于1％：
血液和淋巴系統：貧血、特發性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。
心臟：心絞痛、心房顫動/心房撲動、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。
耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。
眼：視力模糊。
胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。
全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態異常、流行性感冒類癥狀、腫塊、疼痛、口渴。
肝膽系統：膽結石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。
免疫系統：過敏反應。
感染：帶狀皰疹。
并發癥：挫傷。
代謝及營養：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。
肌肉骨骼和結締組織：關節炎、關節僵硬、關節腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、骨骼痛/僵硬、肌痛。
神經系統：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發作、震顫。
精神疾病：煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經過敏、急性焦慮癥、人格改變。
泌尿系統：血尿癥、腎結石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。
生殖系統和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發育癥。
呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發炎、上呼吸道感染。
皮膚及皮下組織：脫發、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發顏色改變、毛發生長異常、多汗癥、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。
血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。
實驗室指標：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數降低、紅細胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細胞平均體積增加、紅細胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細胞計數減少、嗜中性粒細胞計數減少、白細胞升高/降低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細胞陽性、尿蛋白陽性。
心血管風險
在隨機對照及長期擴展性研究中，心血管事件和死亡是APTC(Anti-PlateletTrialists’Collaborations)預先確定的終點(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)之一。在隨機對照的Ⅲ期試驗中，APTC事件中，每100例患者-年的發生率分別是：安慰劑組0(95％CI0.00-6.16)、非布司他40mg組0(95％CI0.00-1.08)、非布司他80mg組1.09(95％CI0.44-2.24)、別嘌醇組0.60(95％CI0.16-1.53)。
在長期擴展性研究中，APTC事件的發生率分別是：非布司他80mg組0.97(95％CI0.57-1.56)，和別嘌醇組0.58(95％CI0.02-3.24)。
總之，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發生率，但與非布司他的因果關系還未確定。服藥時應監測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。
2．國外產品上市后經驗
對非布司他上市后藥物的使用中，對藥品的不良反應進行了鑒別。由于這些不良反應是從未知數量的患者中自發報告的，因此不可能準確評估其發生頻率或判定其與藥物的因果關系。
肝膽異常：肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結果嚴重異常、肝臟疾病。
免疫系統異常：過敏反應。
肌肉骨骼和結締組織異常：橫紋肌溶解癥。
精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。
腎臟和泌尿系統異常：腎小管間質性腎炎。
皮膚和皮下組織異常：全身性皮疹，Stevens-Johnson綜合征，皮膚過敏反應。皮膚過敏反應、多幸形紅斑、嗜酸粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應，中毒性表皮壞死松解癥
【風定寧禁忌】
1.對風定寧成份有過敏史的患者；
2.風定寧禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。

【風定寧注意事項】
1.由于使用經驗少尚未確立風定寧在有重度腎損害患者中的安全性,應慎重用藥。
2.已有患者服用非布司他后出現致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告,但這些報告中的信息尚不足以確定與風定寧的因果關系。在隨機對照研究中,觀察到氨基轉移酶可升高至正常范圍值上限（ULN）的3倍以上（非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高：2％，2％；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高：3％，2％）。這些氨基轉移酶升高無劑量-效應關系。
首次使用非布司他之前患者應該進行一次肝功能測試（血清ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素），將此結果作為基線平。
對報告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應及時進行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發現有肝功能異常（ALT超過參考范圍上限的3倍以上），應該中止服藥，并調查以確定與藥物的因果關系。非布司他不應重新用于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。
若患者的血清ALT超過參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過參考范圍的2倍以上，同時排除其他的病因，則該患者此時正處于嚴重的藥物誘發性肝損害的危險之中，這些患者不應再重新使用非布司他。對于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者，采用非布司他治療需慎重。
3.在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年（95％CI：0.36-1.37），別嘌醇為0.60/100例患者-年（95％CI：0.16-1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關系。用藥時注意監測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。
在以伴有心血管疾病的痛風患者為目標人群的CARES研究中，與別嘌醇組相比，非布司他組中心血管死亡的發生率較高。因此，伴有心血管疾病的痛風患者應慎用風定寧。如經臨床醫生評估患者使用風定寧的獲益大于風險，使用風定寧期間應密切關注原有心血管疾病惡化和新發心血管疾病，一旦發生以上情況須及時進行醫療救治。
4.由于風定寧為降尿酸藥物，在痛風性關節炎（痛風發作）發作時使用風定寧可使血尿酸值降低，加重痛風性關節炎（痛風發作），故在使用風定寧前有痛風性關節炎的患者，在癥狀穩定前，不可使用風定寧。另外，在使用風定寧過程中發現有痛風性關節炎（痛風發作）時，可不改變風定寧用量繼續用藥，亦可根據具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質激素等藥物。
5.已有患者服用非布司他后出現嚴重的皮膚反應和過敏反應的報告，包括Stevens-Johnson綜合征、嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應（DRESS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。如懷疑發生嚴重的皮膚反應，應中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時報告過類似的皮膚反應。在這些患者中應慎重使用非布司他。
6.尚無風定寧應用于繼發性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將風定寧應用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征）。少數病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。
7.風定寧使用過程中觀察有無甲狀腺相關癥狀，發現異常時，需進行甲狀腺功能相關的檢查。

【風定寧孕婦及哺乳期婦女用藥】
1.孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認治療上的益處大于危險性的情況下方可給藥[有關懷孕期間用藥的安全性尚未確立]。
2.哺乳期婦女使用風定寧給藥期間應停止哺乳。
【風定寧兒童用藥】
尚未確定風定寧治療18歲以下患者的安全性和有效性
【風定寧老年用藥】
老年患者無需調整劑量。據國外文獻報道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占受試者總數的16％，75歲及以上者占4％。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對風定寧較敏感。老年受試者（65歲及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24與年輕受試者（18~40歲）相似。
【風定寧藥理毒理】
藥理作用
非布司他/為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化`酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。
毒理研究
重復給藥/毒性：在12個月Beagle犬毒性試驗中，15mg/kg劑量時（約為`人用劑量80mg/d時血漿暴露量的4倍）在腎臟中有黃嘌呤結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月試驗中，在48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍）劑量時有黃嘌呤結晶沉淀。

遺傳毒性：非布司他在有或^無代謝活化時，CHL細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：非布司他經口給藥劑量達48mg/kg/d（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。

妊娠大鼠與兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。
致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性-小鼠分別在劑量為24mg/kg（約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍）和18.75mg/kg（約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍）時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發的。
【風定寧藥代動力學】
據國內外/文獻報道：
1.血藥濃度
（1）單次給藥
日本健康`成年男性30例，在禁食狀態下單次口服非布司他10、20、40和80mg時，血漿中非布司他的濃度變化及藥代動力學參數如下所示。
（平均值±標準偏差）
（2）重復給藥
日本健康成年男性6例，早餐后口服以非布司他計40mg每日1次，連^續用藥7日，血漿中非布司他的濃度在給藥開始后3日達穩定狀態，未見重復給藥的藥物蓄積性。
（平均值±標準偏差）
（3）重復給藥（高尿酸血癥患者）
日本高尿酸血癥患者10例，早餐后每日1次口服以非布司他計10mg/日連續2周，之后為20mg/日連續4周時，給藥開始后6周的藥代動力學參數如下所示。
（平均值±標準偏差）
（4）飲食影響日本健康成年人16例，在飲食后單次口服以非布司他計40mg時，與空腹時給藥相比較，Cmax及AUCinf分別降低了28％及18％。
（平均值±標準偏差）
2.特殊人群的藥代動力學

（1）腎損害的患者

在腎損害（定義為正常：Clcr>80mL/min，輕度：Clcr50-80mL/min/，中度：Clcr30-49mL/min，重度：Clcr10-29mL/min/）的患者中，日本輕度（5例）及中度（7例）腎損害的患者在早餐后服用以非布司他計20mg每日1次連續用藥7日，輕度腎-損害組給藥后7日非布司他的Cmax與腎功能正常組（9例）間沒有變化，但AUC0-24hr與腎功能正常組相比較增加了53％。中度腎損害組的Cmax及AUC0-24hr與腎功能正常組相比較分別增加了26％及68％。
美國輕度（6例）、中度（7例）及重度（7例）的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計80mg每日1次連續用藥7日，用藥后7日非布司他的Cmax及AUC0-24hr與腎功能正常組（11例）相比分別上升了41％及48％、2％及48％、4％及76％。
（2）肝損害的患者
美國輕度（8例）及中度（8例）肝損害的患者（ChildPughA、B）在早餐前服用以非布司他計80mg每日1次連續用藥7日，輕度肝損害組給藥后7日非布司他的Cmax及AUC0-24hr與肝功能正常組（11例）相比分別上升了24％及30％。中度肝損害組的Cmax及AUC0-24hr分別上升了53％及55％。
（3）老年人及性別的影響
美國老年人（65歲以上、24例）和青年人（18-40歲、24例）在·早餐前服用以非布司他計80mg每日1次連續用藥7日，用藥開始后7日老年人的Cmax及AUC0-24hr較青年人分別降低1％和上升12％。另外，國外文獻報道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他Cmax和AUC0-24hr分別高出30％和14％。然而進行體重矯正后，Cmax與AUC在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據性別進行藥物劑量調整。
3.蛋白結合率

非布司他（添加0.4-10μg/mL時）的人血漿蛋白結合率為97.8-99.0％，主要結合蛋白為白蛋白（體外試驗）。
4.代謝和排泄
（1）非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應。另外，有其他多種氧化代謝物，以其硫酸化合體及葡糖醛酸結合物的形式進一步代謝。未見非布司他對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5的抑制。另外，非布司他的CYP2C8及CYP2D6的Ki值分別為20mol/L及40μmol/L（人肝微粒體的體外試驗）。
非布司他對CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4/5無誘導（人初代肝細胞的體外試驗）。
（2）日本健康成年男性24例在禁食狀態下單次口服非布司他10mg、20mg及40mg，給藥后24小時和96小時內相對給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為2.1％-3.8％和2.2％-3.9％。另外，給藥后24和96小時內，非布司他的葡糖醛酸結合物的尿中排泄率分別為46.7％-49.7％及49.0％-51.6％。
（3）美國健康成年男性6例在禁食狀態下單次口服14C非布司他80mg的液體，給藥后4小時內的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結合物的比例分別為83.8％-95.8％及2.3％-6.8％。給藥后48小時內非布司他的尿中排泄率（相對給藥量之比，下同）為1.1％-3.5％，給藥后120小時內糞中排泄率為7.8％-15.8％。另外，包括代謝物在內的總放射性給藥后216小時內在尿和糞中排泄率分別為49.1％及44.9％。
5.藥物的相互作用
（1）茶堿
風定寧與茶堿同時服用時無需調整給藥劑量。風定寧（80mg每日一次）與茶堿同服將導致茶堿的Cmax和AUC分別增大6％和6.5％。茶堿的這兩個參數變化被認為是無統計學意義或不顯著。但是，試驗表明，風定寧對黃嘌呤氧化酶的抑制作用導致經尿排泄1-甲基黃嘌呤（茶堿的一種主要代謝物）含量增大約400倍。關于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目前未開展相關試驗研究。在決定同服風定寧與茶堿時，應考慮到1-甲基黃嘌呤的體內蓄積。
（2）秋水仙堿
風定寧和秋水仙堿聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。風定寧（40mg，每日一次）與秋水仙堿（0.6mg，每日兩次）聯合給藥，導致非布司他Cmax和AUC0-24hr分別增加12％和7％。此外，秋水仙堿（0.6mg，每日兩次）與風定寧（每日120mg）聯合給藥，導致上午和下午給藥后Cmax或AUC出現小于11％的變化。這些變化不具臨床意義。
（3）萘普生
風定寧和萘普生聯合給藥，二者都無需進行劑量調整。風定寧（80mg，每日一次）與萘普生（500mg，每日兩次）聯合給藥，導致非布司他Cmax和AUC分別增加28％和40％。該增加無臨床意義。而且，萘普生的Cmax或AUC均無顯著變化（<2％）。
（4）吲哚美辛
風定寧和吲哚美辛聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。風定寧（80mg，每日一次）和吲哚美辛（50mg，每日兩次）聯合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產生任何顯著變化（<7％）。
（5）氫氯噻嗪
風定寧與氫氯噻嗪聯合給藥時，無需進行劑量調整。風定寧（80mg）與氫氯噻嗪（50mg）聯合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產生任何有臨床意義的變化（<4％），而且血清尿酸濃度未受顯著影響。
（6）華法林
華法林與風定寧聯合給藥無需進行劑量調整。風定寧（80mg，每日一次）與華法林聯合給藥，對健康受試者華法林藥代動力學無影響。風定寧給藥也未對國際標準化比值（INR）和凝血因子VII活性產生影響。
（7）地昔帕明
CYP2D6底物（如地昔帕明）與風定寧聯合給藥，無需進行劑量調整。體外和體內試驗表明非布司他是CYP2D6的弱抑制劑。非布司他（120mg，每日一次）與地昔帕明（25mg）聯合給藥導致地昔帕明的Cmax（16％）和AUC（22％）增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降17％有關（根據AUC）。
6.中國的藥代動力學試驗
通過在中國健康志愿者體內的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動力學試驗，確定各劑量組單次與多次給藥間無差異，且多次服用非布司他片后，在體內無蓄積作用。本研究所獲得的藥代動力學參數如下所示。
（平均值±標準偏差）
*：40mg組有10例受試者完成單次給藥試驗，9例受試者完成多次給藥試驗。
【風定寧貯藏】
密閉保存
【風定寧包裝】
鋁塑泡罩包裝，外加復合袋。12片/板×1板/袋，1袋/盒；12片/板×2板/袋，1袋/盒；12片/板×3板/袋，1袋/盒；7片/板×1板/袋，1袋/盒；14片/板×2板/袋，1袋/盒；
【風定寧有效期】
18個月。
【風定寧執行標準】
YBH00422020
【風定寧批準文號】
國藥準字H20130009
【風定寧藥品上市許可持有人】
企業名稱：杭州朱養心藥業有限公司
注冊地址：浙江省杭州經濟技術開發區11號大街10號
【風定寧生產企業】
企業名稱：杭州朱養心藥業有限公司
生產地址：浙江省杭州經濟技術開發區11號大街10號