百濟新特藥房提供注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復樂)說明書，讓您了解注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復樂)副作用、注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復樂)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復樂)說明書如下:

【銘復樂藥品名稱】

通用名稱:注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑

英文名稱:RecombinantHumanTNKTissue-typePlasminogenActivatorforInjection

商品名稱:銘復樂


【銘復樂成份】

銘復樂活性成份是重組人組織型纖溶酶原激活劑TNK突變體，是通過基因工程技術獲得的一種基因重組蛋白。
輔料：精氨酸、磷酸、聚山梨酯80和注射用水。

【銘復樂性狀】
白色疏松體，復溶后為無色澄明液體


【銘復樂適應癥】

用于發病6小時以內的急性心肌梗死患者的溶栓治療。

【銘復樂規格】
1.0×107IU/16mg/支


【銘復樂用法用量】
銘復樂應當由具有溶栓治療經驗的醫師開具處方。使用銘復樂治療，應當在急性心肌梗死的臨床癥狀發生后盡早開始給藥。
用于ST段抬高型急性心肌梗死的溶栓治療，單次給藥16毫克。將16毫克rhTNK-tPA（1支）用3毫升無菌注射用水溶解后,彈丸式靜脈注射給藥，在5～10秒完成注射。
注意:加入無菌注射用水后輕輕搖動至完全溶解，不可劇烈搖蕩，以免rhTNK-tPA溶液產生泡沫，降低療效。溶解后的銘復樂應單次靜脈推注，其注射時間應超過5秒。銘復樂溶解后應馬上使用。如果沒有立即使用，應避光冷藏保存在2～8℃并在8小時內使用。
合并用藥:
肝素:參照相關指南執行。
抗血小板藥物：阿司匹林和氯吡格雷的用法參照相關指南執行。

【銘復樂不良反應】
銘復樂臨床試驗中的不良反應
與其他溶栓藥物相同，銘復樂臨床研究中最常見的不良反應是出血，包括顱內出血和其他少量出血不良事件，具體數據如表1

當發現有潛在的大出血傾向，尤其是顱內出血，則應停止溶栓治療
過敏反應：銘復樂臨床實驗中未見到患者使用銘復樂后出現過敏反應。一旦發現過敏反應時，需要給予抗過敏治療。
其他不良事件：下列不良事件見于臨床試驗應用銘復樂的患者，銘復樂對其發生率的影響尚不明確。這些不良事件包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和機電機械分離，心室顫動以及心臟破裂，發生率為3.23％，氨基轉移酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發熱，咳嗽等。均程度較輕。這些不良事件研究者判斷絕大部分與試驗藥物無關，而與基礎疾病和/或伴隨疾病、以合并用藥等相關。
美國、歐盟已批準類似產品的臨床不良反應：
在一項國際多中心雙盲臨床試驗（ASSENT-2）中，使用TNK-tPA(通用名為Tenecteplase，替奈普酶，在美國的商品名為TNKase，在歐盟的商品名為Metalyse)與rt-PA治療的患者顱內出血發生率均為0.9％，卒中發生率分別為1.8％，1.7％，所有的卒中發生率，包括顱內出血，隨年齡的增長而升高，在ASSENT-2的研究中，非顱內出血性不良事件數據見表2
使用TNKase治療的患者，其非顱內出血并要輸血的發生率較低
1％或以上的患者的主要出血類型是血腫（1.7％）和胃腸道出血（1％）1％或以下的患者的主要出血類型是泌尿道出血，穿刺部位處出血（包括心導管處出血）腹膜后出血，呼吸道出血及未特指部位出血。1％或以上的患者的輕微出血類型是血腫（12.3％），泌尿道出血（3.7％），穿刺部位出血（包括心導管處出血）（3.5％）咽部出血（3.1％）胃腸道出血（1.9％）鼻出血（1.5％）未特指部位（1.3％）
過敏反應：應用TNKase治療的患者極少（＜1％）有報道出現過敏反應（例如，過敏癥狀，血管性水腫，喉水腫，皮疹，蕁麻疹）＜0.1％應用TNKase治療的患者出現過過敏反應，但因果關系不確定。當發生過敏反應時，通常使用常規治療
其他不良反應：下列不良反應見于臨床試驗應用TNKase治療患者。這些反應通常是潛在
在疾病后遺癥，TNKase對其發生率的影響尚不明確
這些不良反應包括心源性休克，心律失常，房傳導阻滯肺水腫，心力衰竭，心臟驟停，周期性心肌缺血，心肌梗死再復發，心臟破裂，心包填塞，心包炎，心包積液，二尖瓣關閉不全，血栓形成，血栓的心臟電機械分離。這些事件可能會危及生命，并可能導致死亡。惡心和/或嘔吐，低血壓和發燒也曾有報道。


【銘復樂禁忌】

禁用于對銘復樂任何成份有過敏史的患者。
因為溶栓藥物與出血風險增加有關，以下情況禁用銘復樂：
-活動性內出血；
-腦血管意外病史；
-2個月內顱內、椎管內手術或創傷；近期頭部創傷；
-顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤；
-已知出血體質；
-嚴重的未得到控制的高血壓；
-目前或過去6個月中有明顯的出血性疾病；
-在過去2個月內有大手術、實質器官活檢，或嚴重創傷（包括與本次急性心肌梗死相關的任何創傷）；
-最近（2周內）曾進行較長時間（＞2分鐘）的心肺復蘇；
-急性胰腺炎；
-活動性消化道潰瘍；
-出血性卒中病史或不明原因的卒中病史；
-過去6個月內缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）病史；
-動脈瘤性蛛網膜下腔出血或疑有蛛網膜下腔出血；


【銘復樂注意事項】

如同其他所有溶栓劑,老年患者顱內出血危險增加,應慎重權衡利弊。
超過推薦劑量使用銘復樂可能會增加出血風險。
銘復樂的臨床研究中,患者伴隨使用了肝素、阿司匹林和氯吡格雷。
同時使用肝素、抗血小板藥物可能會增加銘復樂的出血風險。當發生嚴重出血時，應立即停用肝素和抗血小板藥物。可用魚精蛋白逆轉肝素的影響。
在銘復樂的臨床研究中，沒有同時使用銘復樂和華法令或GPIIb/IIIa拮抗劑的經驗。在應用銘復樂治療前、治療同時或治療后使用抗凝劑（例如維生素K拮抗劑）和血小板聚集抑制劑（例如GPIIb/IIIa拮抗劑）很可能增加出血風險。
銘復樂治療過程可能發生新近穿刺位點的出血。銘復樂治療過程應盡量避免使用堅硬導管、肌內注射和對病人的非必需的操作。
銘復樂治療后，動脈和靜脈穿刺應最小化。若必須進行動脈穿刺，則最好選擇上肢血管進行，因為這一部位方便進行人工按壓。按壓時間需持續至少30min，使用加壓包扎，且穿刺部位要經常檢查是否存在出血的情況。不可按壓的動脈穿刺必須避免。
銘復樂治療后，若必須進行靜脈穿刺，則要做好重點監護工作。應該避免頸內靜脈和鎖骨下靜脈穿刺以減少不可按壓部位的出血。
對每位患者使用銘復樂治療時，都必須仔細權衡治療收益和可能出現的危險。在下列情形中，銘復樂治療風險將會增加，應慎重權衡使用利弊：
-近期進行過大手術，如CABG（冠狀動脈旁路移植手術）、分娩、活組織檢查、無法壓迫部位的血管穿刺、肌內注射以及復蘇的心臟按壓
-腦血管疾病
-近期有胃腸道或泌尿生殖器官出血（10天內）
-近期有創傷
-肌內注射（2天內）
-高血壓：收縮壓≥180mmHg和/或舒張壓≥110mmHg
-左心腔有血栓的可能性高，如房纖維顫動引發的二尖瓣狹窄
-急性心包炎
-亞急性細菌性心內膜炎
-凝血障礙，包括由嚴重肝病或腎病引起的凝血障礙
-嚴重肝功能障礙，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓（食管靜脈曲張）及活動性肝炎
-動脈瘤或已知的動脈/靜脈畸形
-具有高出血風險的腫瘤
-妊娠
-糖尿病出血性視網膜病或其他出血性眼病
-嚴重感染部位的感染性血栓性靜脈炎或動靜脈套管閉塞
-老年患者（＞75歲）
-體重＜50kg
-近期或正在口服抗凝血藥，如華法令
-近期使用過GPIIb/IIIa拮抗劑
-任何其他有嚴重危害的出血或因其部位而特別難以處理的出血
-已知可能導致出血的其他疾病
-癡呆
心律失常：溶栓治療可能會出現再灌注心律失常。這類心律失常如竇性心動過緩、加速性心室自主節律、心室過早除極、室性心動過速和通常的急性心肌梗死臨床案例中所見情形并無差異，也可采用標準的抗心律失常藥物進行治療。建議同時對心動過緩和/或室性興奮進行抗心律失常治療。
直接PCI：根據當前相關治療指南而計劃進行直接PCI作為再灌注治療的患者，直接PCI之前不應使用銘復樂進行溶栓治療。

再次用藥：尚未對之前已經接受過纖溶酶原激活劑包括銘復樂治療的患者再次使用溶栓藥治療進行過系統研究。盡管沒有證據顯示患者在接受一劑量銘復樂后可持續地產生抗體，再次用藥時應該慎重。一旦發生過敏反應，應予以適當的治療。


【銘復樂孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠和哺乳期婦女使用銘復樂的經驗非常有限，應慎重權衡利弊。
孕婦用藥：孕婦用藥沒有充足的和對照的研究。孕婦使用銘復樂，應慎重權衡利弊。
哺乳期婦女用藥：不能確定銘復樂是否會隨母乳分泌。哺乳期婦女使用銘復樂時應慎重。

【銘復樂兒童用藥】

兒童和青少年使用銘復樂的安全性和有效性尚未建立

【銘復樂老年用藥】
如同其他所有溶栓劑，老年患者顱內出血危險增加，應慎重權衡利弊
對于老年患者，應用銘復樂可減少死亡率，但應仔細權衡包括出血在內的不良事件增加的風險
【銘復樂藥物相互作用】
尚未進行銘復樂與其他藥物的相互作用研究，在應用銘復樂治療前、治療同時或治療后使用抗凝劑(例如維生素K拮抗劑)和血小板聚集抑制劑(例如GPIIb/IIa指抗劑)很可能增加出血風險。
【銘復樂藥物過量】
銘復樂對纖維蛋白具有高度特異性，但過量后仍可能出現纖維蛋白原及其它凝血因子減少。大多數情況下，停用銘復樂治療后，生理性再生足以補充這些因子。如果發生嚴重出血，可以考慮使用替代治療(例如輸入血漿、或新鮮全血、或血小板)，如有必要可使用合成的抗纖維蛋白溶解劑。
【銘復樂配伍禁忌】
配制銘復樂使用無菌注射用水，不建議使用生理鹽水或者葡萄糖溶液。銘復樂不能與其它藥物混合使用，既不能用于同-注射器，也不能用于同--管線(包括肝素).

【銘復樂臨床試驗】
在一項隨機、盲法（入組設盲及中心評價者設盲）、平行、陽性藥物對照的多中心臨床試驗研究中，以年齡18～70歲、發病12小時內的ST段抬高型急性心肌梗死患者為研究對象，對注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑用于ST段抬高型急性心肌梗死患者的臨床安全性與有效性進行評價。

給藥方案：銘復樂為16mg單次彈丸式靜脈注射給藥，5～10秒完成注射。

對照藥：注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（RecombinantHumanTissuePlasminogenActivatorforInjection，rt-PA），給藥劑量50mg，先勻速靜注8mg，剩余42mg在90分鐘內持續靜脈泵入完畢。

伴隨用藥及用法：
肝素：靜脈和皮下肝素治療，溶栓前予靜脈注射肝素沖擊量70IU/kg（總量不超過5000IU），溶栓后（15分鐘內）開始持續靜脈泵入肝素1000IU/小時，共24小時，使APTT維持在50～70秒，若劑量增至1200IU/小時APTT仍不能達標，則不再增加肝素劑量。溶栓24小時后改為皮下注射低分子肝素，按1mg/kg劑量，劑量個體化，每12小時一次，連續3～5天。行補救性PCI者一般于術后停止泵入靜脈肝素，4小時后拔除動脈鞘管（APTT<50秒），改為皮下注射低分子肝素，按1mg/kg劑量，劑量個體化，每12小時一次，連續3～5天。

阿司匹林和氯吡格雷：溶栓前先服用腸溶阿司匹林300mg負荷劑量，然后100～300mg/日3～5天后改為100mg/日，長期服用。合并使用氯吡格雷：溶栓前先口服負荷劑量300mg，次日起75mg/日持續1～6個月。

試驗結果：
共有251例患者進入本試驗研究，試驗組（rhTNK-tPA組）、對照組（rt-PA）分別為124例、127例。兩組分別有93例、89例患者在溶栓后90分鐘進行冠狀動脈造影檢查以評價冠狀動脈再通情況。

有效性：
對發病12小時內的ST段抬高型急性心肌梗死患者彈丸靜脈注射16mgrhTNK-tPA，經90分鐘冠狀動脈造影評價，梗死相關血管恢復血流的情況見表4。

表4.銘復樂臨床試驗中冠脈造影患者梗死相關血管恢復血流的情況圖片描述
溶栓治療后，rhTNK-tPA組與rt-PA組比較，30天死亡率(％)分別為3.23％和4.72％，兩組間沒有差異(p>0.05)。30天內再梗死分別為1.61％和2.36％、心肌缺血復發分別為0.81％和0.79％、靶血管重建術分別為24.19％和16.54％、其他并發癥(休克、心臟破裂、腦卒中、心力衰竭等)等終點事件發生率亦無差異(p>0.05)。

安全性：
彈丸式靜脈注射16mg/次rhTNK-tPA治療ST段抬高型急性心肌梗死患者的安全性良好，與rt-PA組比較，嚴重出血(顱內出血)發生率分別為0.81％和0.79％，未發生其它嚴重出血事件，少量出血事件發生率分別為29.84％和31.45％。兩組均未發生過敏事件。
表5.銘復樂臨床試驗中與試驗藥物相關的出血性不良反應
圖片描述
此外，試驗中的嚴重非出血性不良事件，包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和電機械分離、心室顫動以及心臟破裂，rhTNK-tPA組、rt-PA組的發生率分別為3.23％、3.94％；非嚴重的非出血性不良事件，包括轉氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發熱、咳嗽等，均程度較輕。以上不良事件研究者判斷絕大部分與試驗藥物無關，而與基礎疾病和/或伴隨疾病、以及合并用藥等相關。

【銘復樂藥理毒理】
藥理作用
注射用重組/人TNK組織型纖溶酶原激活劑的活性成`份是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶。當靜脈給藥時，其在循環系統中表現出相對非活性狀態，與^纖維蛋白結合后被激活，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解和血塊溶解。


毒理研究
遺傳毒性：Ames試/驗、中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體畸變試驗`結果為陰性，小鼠骨髓微核試驗結果為陰性。
生殖毒性：妊娠小鼠靜脈注射rhTNK-tPA，24/72mg/kg劑量組胎仔皮膚出血點及出血斑增^多，72mg/kg劑量組可見胎仔膀胱出血。未見對生長發育指標的明顯影響。妊娠家兔重復靜脈注射TNKase劑量為0.5、1.5和5.0mg/kg/天，可見家兔陰道出血死亡，胚胎繼發死亡，未見胚胎生長發育的明顯異常。妊娠家兔單次靜脈注射TNKase，對母體和胎仔作用的無毒性反應劑量(NOEAL)為5mg/kg（約為人體給藥劑量的8～10倍）。

【銘復樂藥代動力學】

健康受試者單/劑量靜脈注射注射用重組人TNK組織型`纖溶酶原激活劑,達峰濃度Cmax、血藥濃度和AUC與給藥劑量之間存在明顯的線性關系，消除半衰期tl/2約147～224min，清除率不隨劑量^改變,具有線性動力學特征。表觀分布容積為3000～4000ml，說明該藥物只分布在血液中，主要由肝臟代謝。

國外文獻資料顯示，在急性心肌梗死患者的治療中，TNKase通過彈丸靜脈注射給藥后，血漿中的分布表現為兩個階段。其在血漿中被清除的初始半衰期為20～24min，終末半衰期為90～130min。104名患者使用該藥物，其中99人的平均血漿清除率在99～119mL/min之間。藥物的初始分布情況與患者的體重相關并與血漿體積接近。肝代謝是TNKase的主要清除機制。

【銘復樂貯藏】
25℃以下，避光保存

【銘復樂包裝】
銘復樂直接接觸藥品的包裝材料：10ml注射劑瓶，10ml注射劑瓶凍干膠塞
包裝規格：1支/盒

【銘復樂有效期】
24個月

【銘復樂執行標準】
YBS00012015

【銘復樂批準文號】
國藥準字S20150001

【銘復樂藥品上市許可持有人】
企業名稱：廣州銘康生物工程有限公司
注冊地址：廣州經濟技術開發區金峰園路1號

【銘復樂生產企業】
企業名稱：廣州銘康生物工程有限公司
生產地址：廣州經濟技術開發區金峰園路1號