百濟(jì)新特藥房提供阿達(dá)木單抗注射液(漢達(dá)遠(yuǎn))說明書，讓您了解阿達(dá)木單抗注射液(漢達(dá)遠(yuǎn))副作用、阿達(dá)木單抗注射液(漢達(dá)遠(yuǎn))效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，阿達(dá)木單抗注射液(漢達(dá)遠(yuǎn))說明書如下:

【漢達(dá)遠(yuǎn)核準(zhǔn)日期】
2020年12月02日

【漢達(dá)遠(yuǎn)警告】
嚴(yán)重感染
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
警告：嚴(yán)重感染和惡性腫瘤
使用漢達(dá)遠(yuǎn)治療有可能增加患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致住院或死亡。多數(shù)
發(fā)生了嚴(yán)重感染的患者正在同時(shí)使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤和皮質(zhì)類固醇。如果患者發(fā)生了嚴(yán)重感染或膿毒癥，應(yīng)停用漢達(dá)遠(yuǎn)。
已報(bào)告的感染包括：
?活動(dòng)性結(jié)核病（TB），包括潛伏性結(jié)核感染重新激活，這些結(jié)核病患者經(jīng)常是播散性的或肺外結(jié)核。在使用漢達(dá)遠(yuǎn)治療前和治療期間，患者需要進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染檢測。如果結(jié)果為陽性，需要在開始漢達(dá)遠(yuǎn)治療之前啟動(dòng)抗結(jié)核治療。
?侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病和肺孢子蟲病。組織胞漿菌病或其它侵襲性真菌感染患者可表現(xiàn)為播散性的，而不是局限性的疾病。在某些活動(dòng)性感染患者組織胞漿菌病抗原和抗體檢測可能為陰性。對那些侵襲性真菌感染有發(fā)展成嚴(yán)重的全身性疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。
? 細(xì)菌、病毒和其它由條件致病菌，包括軍團(tuán)桿菌和李斯特菌導(dǎo)致的感染。在慢性或復(fù)發(fā)性感染患者中開始漢達(dá)遠(yuǎn)治療前應(yīng)仔細(xì)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在漢達(dá)遠(yuǎn)治療期間和治療后需密切監(jiān)測患者感染的癥狀和體征，包括在開始治
療前潛伏性結(jié)核感染檢查結(jié)果為陰性的患者可能發(fā)生的結(jié)核病。
生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)已證明該生物制品與國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的參照藥高度相似，并且沒有臨床意義上的差異。漢達(dá)遠(yuǎn)?在藥品說明書所列的使用條件（如適應(yīng)癥、給藥方法、規(guī)格、劑型和給藥途徑）下的生物相似性均已得到證明。漢達(dá)遠(yuǎn)的參照藥為修美樂?（阿達(dá)木單抗注射液）
惡性腫瘤
已報(bào)告在使用TNF拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的兒童和青少年患者中出現(xiàn)淋巴瘤和其它惡性腫瘤，有些是致命的。已報(bào)告有肝脾T細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL），一種罕見類型的T細(xì)胞淋巴瘤的上市后病例發(fā)生在使用TNF拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的患者中。這些病例病程發(fā)展迅猛，且已經(jīng)死亡。這些報(bào)告的病例多數(shù)發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的患者，且多數(shù)是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時(shí)或診斷前已接受硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合TNF拮抗劑治療。目前尚不確定HSTCL的發(fā)生是否與使用TNF拮抗劑或TNF拮抗劑聯(lián)用其它免疫抑制劑有關(guān)。

【漢達(dá)遠(yuǎn)藥品名稱】
通用名稱：阿達(dá)木單抗注射液
商品名稱：漢達(dá)遠(yuǎn)?
英文名稱：AdalimumabInjection
漢語拼音：AdamuDankangZhusheye
【漢達(dá)遠(yuǎn)成份】
活性成分：阿達(dá)木單抗，在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體。
分子量：約為148kDa
輔料：枸櫞酸、枸櫞酸鈉、二水合磷酸氫二鈉、氯化鈉、山梨醇、聚山梨酯80、磷酸
【漢達(dá)遠(yuǎn)性狀】
無色或淡黃色澄明液體。
【漢達(dá)遠(yuǎn)適應(yīng)癥】
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
漢達(dá)遠(yuǎn)與甲氨蝶呤合用，用于治療：
?對改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。漢達(dá)遠(yuǎn)與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，可以減緩患者關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展（X線顯示），并且可以改善身體機(jī)能。
強(qiáng)直性脊柱炎
用于常規(guī)治療效果不佳的成年重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者。
銀屑病
用于需要進(jìn)行系統(tǒng)治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。漢達(dá)遠(yuǎn)應(yīng)只給予將會被密切監(jiān)測并由醫(yī)師定期隨訪的患者。

【漢達(dá)遠(yuǎn)規(guī)格】
40mg(0.8ml)/瓶

【漢達(dá)遠(yuǎn)用法用量】
漢達(dá)遠(yuǎn)的治療應(yīng)在具有相關(guān)適應(yīng)癥診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生的指導(dǎo)監(jiān)控下進(jìn)行。對于那些治療醫(yī)師認(rèn)為適當(dāng)，并能在必要時(shí)進(jìn)行醫(yī)療隨訪的患者，在接受了正確注射技術(shù)培訓(xùn)后，可以自行注射給藥。漢達(dá)遠(yuǎn)裝于西林瓶中，使用時(shí)須令抽取所需體積0.8ml（40mg）注射液。每個(gè)西林瓶中漢達(dá)遠(yuǎn)的實(shí)際灌裝量超過0.8ml，以確保能抽得0.8ml（40mg）注射液。漢達(dá)遠(yuǎn)使用前不需要稀釋，由于不含防腐劑，必須檢查無菌技術(shù)，注意抽取及排氣過程中避免浪費(fèi)，以保證注射劑量。
可在抽取藥物前將漢達(dá)遠(yuǎn)在室溫放置約15至30分鐘。抽取藥物前仔細(xì)檢查注射液有無顆粒物或變色。如發(fā)現(xiàn)有顆粒物或變色，則不要使用。漢達(dá)遠(yuǎn)不含防腐劑，因此，需將注射器中剩余的未使用藥物丟棄。
應(yīng)在大腿前部或下腹部注射。在每次注射時(shí)選擇不同的部位，不要在疼痛、淤青、發(fā)紅、發(fā)硬、有瘢痕或妊娠紋的皮膚區(qū)域注射。如患有銀屑病，不要在任何凸起、增厚、發(fā)紅或鱗屑斑塊的病變區(qū)域注射。
在使用漢達(dá)遠(yuǎn)治療期間，需要對其它聯(lián)合治療（例如，糖皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào)節(jié)劑）進(jìn)行優(yōu)化。
成人
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
對于患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。漢達(dá)遠(yuǎn)治療的過程中，應(yīng)繼續(xù)使用甲氨蝶呤。
在漢達(dá)遠(yuǎn)的療程中，可以繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關(guān)與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）聯(lián)合使用的情況，請參見[注意事項(xiàng)]部分。在單一藥物治療時(shí)，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達(dá)木單抗以改善療效。
已有數(shù)據(jù)表明通常在治療12周內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對在該治療期間內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。
中斷給藥
如果在手術(shù)前或發(fā)生嚴(yán)重的感染，可能需要中斷給藥。
已有數(shù)據(jù)表明間隔70天或更長時(shí)間后再次使用阿達(dá)木單抗，都會達(dá)到與中斷給藥之前相同程度的臨床應(yīng)答與類似的安全性。
強(qiáng)直性脊柱炎
對于患有強(qiáng)直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。
已有數(shù)據(jù)表明通常在治療12周內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對在該治療期間內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。
銀屑病
對于患有銀屑病的成人患者，漢達(dá)遠(yuǎn)的建議用量為首次皮下注射80mg，然后自首次給藥后一周開始每兩周皮下注射40mg。
在治療16周內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)慎重考慮是否繼續(xù)治療。治療超過16周，應(yīng)答不充分的患者可通過增加給藥頻率至每周40mg來獲
益。給藥頻率增加后，對于應(yīng)答仍不充分的患者，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)重新考慮繼續(xù)每周一次阿達(dá)木單抗治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)（參見[臨床試驗(yàn)]部分）。如果因給藥頻率增加而獲得了充分應(yīng)答，則后續(xù)的劑量可減少至每兩周40mg。
尚未在對照臨床試驗(yàn)中對阿達(dá)木單抗用于中重度慢性斑塊狀銀屑病患者超過一年的安全有效性進(jìn)行過評估。
老年患者
無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
肝和/或腎功能不良患者
未在此類患者人群中進(jìn)行研究，尚無劑量建議。

【漢達(dá)遠(yuǎn)不良反應(yīng)】
參照藥：
臨床研究
以下不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要來自國外進(jìn)行的臨床研究的數(shù)據(jù)
對9,506名患者進(jìn)行了長達(dá)60個(gè)月或更長時(shí)間的關(guān)鍵對照和開放研究。這些患者包括：短期和長期患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）以及中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（強(qiáng)直性脊柱炎和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎）、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、化膿性汗腺炎和葡萄膜炎患者。關(guān)鍵對照研究包含了接受阿達(dá)木單抗治療的6,089名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的3,801名患者。
在關(guān)鍵研究的雙盲對照階段，阿達(dá)木單抗治療組和對照組中由于不良事件而中斷治療患者的比例為5.9％和5.4％。
安全性總結(jié)最常報(bào)告的不良反應(yīng)是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應(yīng)（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。已有阿達(dá)木單抗嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類藥物可能影響人體對于感染和癌癥的防御功能。也有一些病例報(bào)告了使用阿達(dá)木單抗引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿毒癥、機(jī)會感染和結(jié)核）、乙型肝炎復(fù)發(fā)以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細(xì)胞淋巴瘤）。
也有嚴(yán)重血液系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和自身免疫性反應(yīng)的報(bào)告，這些反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周神經(jīng)脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關(guān)癥狀和史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）等報(bào)告。
不良反應(yīng)表
在表1中，按照人體器官分類和頻率（十分常見≥1/10；常見≥1/100至<1/10；偶見≥1/1000至<1/100；罕見≥1/10000至＜1/1000；不詳：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）列出了在臨床研究和上市后的不良反應(yīng)。
在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重度呈降序排列。本表中已包括在各個(gè)適應(yīng)癥中觀察到的最高頻率的不良反應(yīng)。人體器官分類欄中星號（*）表1不良反應(yīng)
不良反應(yīng)的描述
注射部位反應(yīng)
在成人關(guān)鍵性對照臨床試驗(yàn)研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者中有12.9％出現(xiàn)了注射部位反應(yīng)（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活性對照藥物的患者，上述反應(yīng)占7.2％。一般而言，無需因?yàn)樽⑸洳课环磻?yīng)中止用藥。
感染
在成人關(guān)鍵性對照臨床研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者感染率為1.51/患者年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數(shù)患者在痊愈后繼續(xù)接受阿達(dá)木單抗治療。
在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率為0.04/患者年，在使用安慰劑和活性對照藥物的患者中，該比率為0.03/患者年。
在對照和開放的研究中，報(bào)告了嚴(yán)重感染的病例（包括致命性感染，但極少發(fā)生），這些報(bào)告包括結(jié)核（包括粟粒狀和肺外結(jié)核）以及侵襲性機(jī)會感染（例如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。絕大多數(shù)的結(jié)核發(fā)生在治療后的前八個(gè)月中，可以反映出潛伏疾病的復(fù)發(fā)特征。
惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生
阿達(dá)木單抗的關(guān)鍵性對照試驗(yàn)階段，對患有中重度活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和葡萄膜炎的成人患者進(jìn)行至少為期12周的研究，接受阿達(dá)木單抗的5,291名患者的惡性腫瘤（淋巴瘤和非黑色素皮膚癌除外）發(fā)病率為6.8（4.4,10.5）/1000患者年（95％置信區(qū)間），3,444名對照組患者的相應(yīng)數(shù)據(jù)為6.3（3.4,11.8）/1000患者年（95％置信區(qū)間）（阿達(dá)木單抗中位治療時(shí)間為4.0個(gè)月，對照中位治療時(shí)間為3.8個(gè)月）。阿達(dá)木單抗治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發(fā)病率為8.8（6.0,13.0）/1000患者年（95％置信區(qū)間），對照患者為3.2（1.3,7.6）/1000患者年（95％置信區(qū)間）。上述皮膚癌中，阿達(dá)木單抗治療患者鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率為2.7（1.4,5.4）/1000患者年（95％置信區(qū)間），而對照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為0.6（0.1,4.5）/1000患者年。阿達(dá)木單抗治療患者淋巴瘤的發(fā)病率為0.7（0.2,2.7）/1000患者年（95％置信區(qū)間），對照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為0.6（0.1,4.5）/1000患者年。
將研究的對照部分與正在進(jìn)行和已完成的開放性擴(kuò)展研究相結(jié)合，后者的中位觀察時(shí)間約為3.3年，包括6,427名患者共超過26,439患者年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發(fā)病率為8.5/1000患者年。而非黑色素皮膚癌的發(fā)病率大約為9.6/1000患者年，淋巴瘤大約為1.3/1000患者年。
自2003年1月至2010年12月上市后的經(jīng)驗(yàn)表明（主要為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者），報(bào)告的惡性腫瘤發(fā)病率約為2.7/1000患者年。而所報(bào)告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發(fā)病率大約分別為0.2/1000患者年和0.3/1000患者年（參見[注意事項(xiàng)]部分）。
上市后，罕有關(guān)于肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的不良反應(yīng)的報(bào)告（參見[注意事項(xiàng)]部分）。
免疫原性
抗阿達(dá)木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達(dá)木單抗效力下降有關(guān)。抗阿達(dá)木單抗抗體與不良反應(yīng)之間未見明顯相關(guān)性。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究I、II和III6~12個(gè)月內(nèi)對抗阿達(dá)木單抗抗體進(jìn)行了多時(shí)間點(diǎn)檢測。在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的1,053名患者中有58名（5.5％）檢測到阿達(dá)木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為2/370（0.5％）。在沒有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為12.4％；阿達(dá)木單抗與甲氨蝶呤合用時(shí)，該比例為0.6％。
在強(qiáng)直性脊柱炎患者中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者中抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為8.3％（17/204）。在沒有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測率為8.6％（16/185），而甲氨蝶呤加用阿達(dá)木單抗時(shí)則為5.3％（1/19）。在銀屑病患者中，接受阿達(dá)木單抗單藥治療的患者中抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為8.4％（77/920）。在加入停藥和再用藥研究從而長期應(yīng)用阿達(dá)木單抗單藥治療的斑塊狀銀屑病患者中，阿達(dá)木單抗再治療后抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為2.3％（11/482），與停藥前1.9％（11/590）相似。
由于免疫原性分析具有產(chǎn)品特異性，因此不宜將抗體出現(xiàn)比例與其它產(chǎn)品相比較。
自身抗體
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎I~V研究中，對患者進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清采樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24周后表現(xiàn)為滴定陽性，在接受阿達(dá)木單抗治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為11.9％和8.1％。在所有接受阿達(dá)木單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的3,441名患者中，有2名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現(xiàn)。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。肝膽不良事件
在阿達(dá)木單抗對照性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎III期臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受阿達(dá)木單抗治療的患者ALT升高≥3×ULN的發(fā)生率為
3.7％，對照組發(fā)生率為1.6％。在阿達(dá)木單抗對照性斑塊狀銀屑病III期臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受阿達(dá)木單抗治療的患者ALT升高≥3×ULN的發(fā)生率為1.8％，對照組發(fā)生率為1.8％。
在所有適應(yīng)癥的臨床研究中，ALT升高的患者沒有癥狀，絕大多數(shù)病例的升高為一過性，可以在隨后治療中緩解。然而上市后有在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中發(fā)生肝功能衰竭以及少數(shù)可導(dǎo)致肝功能衰竭的嚴(yán)重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報(bào)道。
與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用
在成人克羅恩病研究中，阿達(dá)木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時(shí)，觀察到惡性和嚴(yán)重感染相關(guān)的不良事件發(fā)生率高于單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗。
漢達(dá)遠(yuǎn)：
在國內(nèi)開展的中重度斑塊狀銀屑病臨床研究中，131例患者接受漢達(dá)遠(yuǎn)治療，發(fā)生的不良反應(yīng)情況見表2。
【漢達(dá)遠(yuǎn)禁忌】
對于阿達(dá)木單抗或制劑中其它成分過敏者（參見[成分]部分）。活動(dòng)性結(jié)核或者其它嚴(yán)重的感染疾患，諸如敗血癥和機(jī)會感染等（參見[注意事項(xiàng)]部分）。
中度到重度心力衰竭患者（NYHA分類III/IV級）（參見[注意事項(xiàng)]部分）。
【漢達(dá)遠(yuǎn)注意事項(xiàng)】
感染
使用TNF拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染。肺功能受損可能增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
在使用阿達(dá)木單抗之前、期間及使用后，必須嚴(yán)密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染，包括結(jié)核。由于阿達(dá)木單抗的清除可能長達(dá)4個(gè)月，因此在此期間應(yīng)持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測。
無論是慢性活動(dòng)性或局灶活動(dòng)性感染，在感染未得到控制之前均不能開始阿達(dá)木單抗治療。在有結(jié)核暴露史的患者和在結(jié)核或地方性真菌病（如組織胞漿菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高風(fēng)險(xiǎn)的地區(qū)旅行的患者中開始接受阿達(dá)木單抗治療之前，應(yīng)對治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評估（參見機(jī)會感染）。
治療過程中出現(xiàn)感染的患者應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測并對其進(jìn)行全面的診斷評估。當(dāng)患者出現(xiàn)新的嚴(yán)重感染或膿毒癥時(shí)，應(yīng)中斷阿達(dá)木單抗治療，采用適當(dāng)?shù)目咕�藥或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染�?fù)發(fā)病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫(yī)生在考慮對這些患者使用阿達(dá)木單抗治療時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重。
嚴(yán)重感染
使用阿達(dá)木單抗治療有可能增加患者發(fā)生涉及各器官系統(tǒng)和部位嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，此類情況可能導(dǎo)致住院或死亡（參見[黑框警告]部分）。使用TNF拮抗劑的患者已報(bào)告發(fā)生由細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、寄生蟲或其它條件致病菌所致的機(jī)會性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、軍團(tuán)菌病、李斯特菌病、肺孢子蟲病和結(jié)核病。這些患者經(jīng)常出現(xiàn)播散性而非局限性疾病。在臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了其他嚴(yán)重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和敗血癥。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者使用TNF拮抗劑聯(lián)合阿巴西普或阿那白滯素與更高的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；因此，不推薦聯(lián)合使用阿達(dá)木單抗和這些生物制劑治療RA。
阿達(dá)木單抗不應(yīng)在活動(dòng)性感染，包括局部感染的患者中使用。患者年齡大于65歲、伴有合并癥和/或同時(shí)使用免疫抑制劑（如皮質(zhì)類固醇或甲氨蝶呤），發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。在以下患者開始治療之前需考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
曾經(jīng)暴露于結(jié)核；
有機(jī)會性感染史；
曾到存在地方性結(jié)核或地方性真菌病，如組織胞漿菌病、球孢子菌病，或芽生菌病的地區(qū)居住或旅行；
或者存在易患感染的潛在因素。
結(jié)核
在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中已有結(jié)核病再激活和新發(fā)結(jié)核病例的報(bào)道，其中包括曾接受治療的潛伏或活動(dòng)性結(jié)核患者，所出現(xiàn)的結(jié)核包括肺結(jié)核和肺外結(jié)核（即播散性結(jié)核）。在阿達(dá)木單抗治療前和治療期間應(yīng)對患者結(jié)核病危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估和定期檢測潛伏性結(jié)核感染。在評估中，應(yīng)該包括患者本人的詳細(xì)結(jié)核病史，以往與活動(dòng)性結(jié)核人群的接觸史，以及既往和/或當(dāng)前所采用的免疫抑制劑治療。應(yīng)對所有患者進(jìn)行篩查，包括胸部影像學(xué)（推薦胸部CT）和結(jié)核菌素試驗(yàn)，有條件者建議行γ-干擾素釋放試驗(yàn)，根據(jù)可及性可選結(jié)核分枝桿菌抗原特異性T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay，T-SPOT.TB）或T細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（quantiFERON-TBGold，QFT-G）。并且建議在患者病史中記錄檢驗(yàn)結(jié)果。處方醫(yī)生應(yīng)該考慮到結(jié)核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴(yán)重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。
如果確診患者具有活動(dòng)性結(jié)核，禁止使用阿達(dá)木單抗治療。
在使用TNF拮抗劑治療前對潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行治療，已顯示可以減少治療期間結(jié)核病再激活的風(fēng)險(xiǎn)。在開始阿達(dá)木單抗治療之前，評估潛伏性結(jié)核是否需要治療；并考慮硬結(jié)≥5亳米的結(jié)核菌素皮試陽性結(jié)果，甚至對以前曾用卡介苗（BCG）接種的患者是否需要治療。
在抗TNF治療期間，應(yīng)定期評估結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)，警惕肺外結(jié)核和播散性結(jié)核。治療期間一旦診斷活動(dòng)性結(jié)核，應(yīng)立即停用抗TNF藥物，并予以規(guī)范抗結(jié)核治療。
在下述情況下，醫(yī)生必須仔細(xì)權(quán)衡治療的利弊。如果懷疑為潛伏性結(jié)核感染，必須向具有結(jié)核治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行咨詢。如果確診為潛伏性結(jié)核，在使用阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療前，必須根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熃ㄗh進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗結(jié)核治療。對于那些具有多個(gè)或顯著結(jié)核感染危險(xiǎn)因素，但結(jié)核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核感染病史，卻又不能確定進(jìn)行過足夠療程治療的患者，在進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療前，應(yīng)該考慮給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗結(jié)核治療。即使采取預(yù)防性抗結(jié)核治療，使用阿達(dá)木單抗仍出現(xiàn)了結(jié)核再激活的病例。一些活動(dòng)性結(jié)核已被成功治愈的患者在進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療期間出現(xiàn)了結(jié)核復(fù)發(fā)。建議請結(jié)核治療專家會診以幫助決定對個(gè)體患者是否適合開始抗結(jié)核治療。
如果在阿達(dá)木單抗治療過程中或治療后，患者出現(xiàn)了結(jié)核感染的體征/癥狀（例如，持續(xù)性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應(yīng)該建議患者立即就診。強(qiáng)烈建議對在阿達(dá)木單抗治療期間新發(fā)感染的患者在鑒別診斷中考慮結(jié)核病，尤其是在患者曾經(jīng)或最近去過結(jié)核病高發(fā)國家，或曾與活動(dòng)性結(jié)核病患者密切接觸的情況下。
監(jiān)測
在阿達(dá)木單抗治療期間和治療后需密切監(jiān)測患者感染癥狀和體征的發(fā)展，包括在開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢查結(jié)果為陰性的患者可能發(fā)生的結(jié)核病。當(dāng)使用阿達(dá)木單抗治療時(shí)，潛伏性結(jié)核感染檢測也可能出現(xiàn)假陰性。
如果患者在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重感染或膿毒癥應(yīng)停用阿達(dá)木單抗。對于一名在使用阿達(dá)木單抗治療期間出現(xiàn)了新發(fā)感染的患者，應(yīng)密切監(jiān)測，對免疫功能低下的患者進(jìn)行合適的及時(shí)和全面的診斷性檢查，并采取適當(dāng)?shù)目咕�治療�?br/>侵襲性真菌感染等機(jī)會性感染
在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機(jī)會性感染。由于此類感染在以往使用TNF拮抗劑的患者中未被認(rèn)知而延誤了適當(dāng)治療，可能會導(dǎo)致致命的后果。
如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性疾病或在真菌病流行的地區(qū)居住或旅行，需在鑒別診斷中考慮侵襲性真菌感染。對于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴(yán)重的全身性疾病（有或無伴隨休克）等征兆或癥狀的患者，應(yīng)被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用阿達(dá)木單抗。在某些活動(dòng)性感染的患者中組織胞漿菌病抗原和抗體檢測可能為陰性。在進(jìn)行診斷性檢查時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，并同時(shí)考慮嚴(yán)重真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)和抗真菌治療的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)與具有侵襲性真菌感染診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師協(xié)商，對這些患者進(jìn)行診斷并實(shí)施抗真菌治療。
惡性腫瘤
目前，還沒有對惡性腫瘤患者采用阿達(dá)木單抗治療、或?qū)σ呀?jīng)出現(xiàn)惡性腫瘤的患者繼續(xù)進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療的研究。因此，在已知患有惡性腫瘤的患者中（除已成功治愈的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）患者），開始采用TNF拮抗劑包括阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療時(shí)，或在發(fā)生惡性腫瘤的患者中考慮繼續(xù)進(jìn)行TNF拮抗劑治療時(shí)，應(yīng)充分考慮其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
成人惡性腫瘤
在某些TNF拮抗劑，包括阿達(dá)木單抗的臨床試驗(yàn)的對照階段，相較于對照治療的成年患者，在TNF拮抗劑治療組的成年患者中可以觀察到更多的惡性腫瘤病例。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、克羅恩病（CD）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、斑塊狀銀屑病（Ps）、化膿性汗腺炎（HS）和葡萄膜炎（UV）成人患者中進(jìn)行的39項(xiàng)阿達(dá)木單抗全球臨床試驗(yàn)的對照階段，除非黑色素瘤（基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞）皮膚癌外，惡性腫瘤的發(fā)生率在7973例阿達(dá)木單抗治療的患者中為0.7/100患者年[0.48,1.03（95％置信區(qū)間）]，在4848例對照治療的患者中為0.7/100患者年[0.41,1.17（95％置信區(qū)間）]（阿達(dá)木單抗治療的患者和對照治療的患者中位治療時(shí)間均為4個(gè)月）。在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中進(jìn)行的52項(xiàng)阿達(dá)木單抗全球?qū)φ蘸头菍φ张R床試驗(yàn)中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）外，最常觀察到的惡性腫瘤為乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在這些研究的對照和非對照階段中使用阿達(dá)木單抗治療的患者發(fā)生的惡性腫瘤，在類型和數(shù)量上與根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)的在全美國人口中預(yù)期的情況是相似的（經(jīng)年齡、性別和種族校正）。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）和銀屑病（Ps）中國成人患者中進(jìn)行的3項(xiàng)阿達(dá)木單抗對照臨床試驗(yàn)的對照階段，在809例阿達(dá)木單抗治療的患者或262例對照治療的患者中沒有觀察到惡性腫瘤（阿達(dá)木單抗治療的患者和對照治療的患者的中位治療時(shí)間均為3個(gè)月）。在RA、AS和Ps中國成人患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗3項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)的開放標(biāo)簽擴(kuò)展階段和1項(xiàng)非對照臨床試驗(yàn)中，在1,090例阿達(dá)木單抗治療的患者（中位治療時(shí)間6個(gè)月）中共觀察到3例惡性腫瘤，分別為子宮內(nèi)膜癌、胃癌和肺部腫瘤。惡性腫瘤的發(fā)生率為0.43/100患者-年[0.10,1.30（95％置信區(qū)間）]。
在具有更高惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的成年患者（即具有明顯吸煙史的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者及經(jīng)環(huán)磷酰胺治療的韋格納肉芽腫患者）中進(jìn)行的其它TNF拮抗劑的對照試驗(yàn)中，相比于對照組，TNF拮抗劑組的惡性腫瘤發(fā)生率更高。
根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不清楚阿達(dá)木單抗是否對不典型增生或結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有影響。所有潰瘍性結(jié)腸炎伴不典型增生或結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者（比如，長期潰瘍性結(jié)腸炎或原發(fā)性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結(jié)腸癌病史的患者，均應(yīng)該在給藥前以及整個(gè)病程期間，定期進(jìn)行不典型增生的篩查，評估內(nèi)容可根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熤改希�至少�?yīng)包括結(jié)腸鏡檢查和組織活檢。
非黑色素瘤皮膚癌
39項(xiàng)在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成年患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗全球臨床試驗(yàn)的對照階段，在阿達(dá)木單抗治療的患者中非黑色素瘤皮膚癌
（NMSC）的發(fā)生率為0.8/100患者-年[0.52,1.09（95％置信區(qū)間）]，在對照治療的患者中為0.2/100患者-年[0.10,0.59（95％置信區(qū)間）]。在使用阿達(dá)木單抗治療前及治療期間，應(yīng)檢查所有患者是否存在NMSC，特別是有長期免疫抑制劑治療史的患者或有PUVA治療史的銀屑病患者。
淋巴瘤和白血病
在所有TNF拮抗劑的成人臨床試驗(yàn)的對照階段，相比于對照治療組，在TNF拮抗劑治療組的患者中可以觀察到更多的淋巴瘤病例。39項(xiàng)在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗全球臨床試驗(yàn)的對照階段，在7973例阿達(dá)木單抗治療的患者中發(fā)生2例淋巴瘤，在4,848例對照治療的患者中發(fā)生1例淋巴瘤。52項(xiàng)在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中進(jìn)行的阿達(dá)木單抗全球?qū)φ蘸头菍φ张R床試驗(yàn)（中位治療時(shí)間約0.7年）中，阿達(dá)木單抗治療的患者有24,605例，超過40,215患者年，觀察到的淋巴瘤的發(fā)生率約為0.11/100患者年。這比根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)的在全美國人口中預(yù)期的發(fā)生率（經(jīng)年齡，性別和種族校正）大約高3倍。在阿達(dá)木單抗臨床試驗(yàn)中的淋巴瘤發(fā)生率和其它TNF拮抗劑臨床試驗(yàn)中的淋巴瘤發(fā)生率無法比較，且無法預(yù)測在更廣的患者人群中的發(fā)生率。即使在未經(jīng)TNF拮抗劑治療的情況下，RA和其它慢性炎癥性疾病患者，特別是那些具有高活動(dòng)性疾病和/或長期暴露于免疫抑制劑治療的患者，可能比一般人群淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（可高達(dá)幾倍）。
對于RA和其他適應(yīng)癥，有關(guān)于急性和慢性白血病的上市后病例被報(bào)告與使用TNF拮抗劑有關(guān)。即使未經(jīng)TNF拮抗劑治療，RA患者也可能比一般人群有更高的風(fēng)險(xiǎn)（約2倍）發(fā)生白血病。
兒童和青年患者中的惡性腫瘤
在接受TNF拮抗劑，包括阿達(dá)木單抗治療的兒童、青少年和年輕成人患者（起始治療年齡≤18歲）中已有發(fā)生惡性腫瘤的報(bào)告，其中一些是致命的。約一半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例為各種不同的惡性腫瘤，包括在兒童和青少年中不常見的通常與免疫抑制和惡性疾病相關(guān)的罕見惡性腫瘤。惡性腫瘤在中位治療時(shí)間30個(gè)月（1-84個(gè)月）后發(fā)生。多數(shù)患者正在同時(shí)接受免疫抑制劑治療。這些上市后報(bào)告的病例來源于多種資料，包括登記數(shù)據(jù)庫和自發(fā)上市后報(bào)告。
已報(bào)告有肝脾T細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL），一種罕見類型的T細(xì)胞淋巴瘤的上市后病例發(fā)生在使用TNF拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的患者中。這些病例病程發(fā)展迅猛，且已經(jīng)死亡。這些報(bào)告的病例多數(shù)發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的患者，且多數(shù)是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時(shí)或診斷前已接受免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合TNF拮抗劑治療。目前尚不確定HSTCL的發(fā)生是否與使用TNF拮抗劑或TNF拮抗劑聯(lián)用其它免疫抑制劑有關(guān)。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮阿達(dá)木單抗聯(lián)合硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
過敏反應(yīng)
已有阿達(dá)木單抗治療后出現(xiàn)過敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫的報(bào)告。如果發(fā)生過敏性反應(yīng)或其它嚴(yán)重過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止阿達(dá)木單抗給藥，并給予適當(dāng)?shù)闹委煛Ｔ诎⑦_(dá)木單抗成人臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)觀察到過敏性反應(yīng)（例如，過敏性皮疹、類過敏反應(yīng)、固定性藥物反應(yīng)、非特異性藥物反應(yīng)、蕁麻疹）。
乙型肝炎病毒再激活
使用包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的TNF拮抗劑，在慢性乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者（即表面抗原陽性）中可能會增加病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)。一些病例已出現(xiàn)導(dǎo)致患者死亡的結(jié)果。這些報(bào)告多數(shù)都發(fā)生在同時(shí)接受其它抑制免疫系統(tǒng)的藥物的患者中，這也可能促成了HBV再激活。
在開始TNF拮抗劑治療前，應(yīng)對患者進(jìn)行HBV感染檢測。應(yīng)評估具有HBV
感染風(fēng)險(xiǎn)的患者先前HBV感染的證據(jù)。對于乙肝病毒檢測結(jié)果為陽性的患者，建議咨詢有治療乙肝經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專業(yè)醫(yī)生。對確定為乙肝病毒攜帶者的患者處方TNF拮抗劑務(wù)必謹(jǐn)慎。目前，對乙肝病毒攜帶者在接受TNF拮抗劑治療的同時(shí)給予抗病毒治療，以防止HBV再激活的安全性和有效性尚未獲得充分證據(jù)。對于那些需要進(jìn)行TNF拮抗劑治療的乙肝病毒攜帶者，應(yīng)在整個(gè)治療期間以及終止治療后的幾個(gè)月中，嚴(yán)密監(jiān)控活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。如果患者出現(xiàn)HBV再激活，應(yīng)停止阿達(dá)木單抗的治療，并在適當(dāng)?shù)闹С种委熛虏扇∮行У目共《局委煛�HBV再激活被控制后重啟TNF拮抗劑治療的安全性尚未明確。因此，在這種情況下考慮恢復(fù)阿達(dá)木單抗治療時(shí)要特別謹(jǐn)慎，并需密切監(jiān)測患者。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
使用包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的TNF拮抗劑與一些罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病病例的新發(fā)或臨床癥狀和/或影像學(xué)表現(xiàn)惡化有關(guān)，這些疾病包括多發(fā)性硬化（MS）和視神經(jīng)炎，以及外周脫髓鞘疾病，包括格林-巴利綜合征。對以往存在或近期新發(fā)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的患者，醫(yī)生在給予阿達(dá)木單抗治療時(shí)應(yīng)格外小心。若發(fā)生任何這些疾病，應(yīng)考慮終止阿達(dá)木單抗給藥。
免疫抑制
在進(jìn)行阿達(dá)木單抗研究的64名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，沒有跡象表明阿達(dá)木單抗對遲發(fā)型過敏反應(yīng)、免疫球蛋白的水平產(chǎn)生抑制作用，也不會改變T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK（自然殺傷）細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。血液學(xué)反應(yīng)
在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內(nèi)的全血細(xì)胞減少的報(bào)告。少數(shù)報(bào)告了使用阿達(dá)木單抗時(shí)出現(xiàn)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中包括具有臨床意義的血細(xì)胞減少（例如血小板減少、白細(xì)胞減少）。這些病例與使用阿達(dá)木單抗的因果關(guān)系尚不清楚。如果患者出現(xiàn)了惡液質(zhì)的體征和癥狀（例如，持續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應(yīng)該立即診治。對于那些已經(jīng)確診血液系統(tǒng)異常的患者，應(yīng)該立即停止阿達(dá)木單抗的使用。
免疫接種
在一項(xiàng)RA患者參加的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，當(dāng)阿達(dá)木單抗與肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗同時(shí)使用時(shí)，患者的抗肺炎球菌抗體應(yīng)答在阿達(dá)木單抗治療組和安慰劑治療組中未檢測到差異。阿達(dá)木單抗治療組和安慰劑治療組有相似比例的患者產(chǎn)生保護(hù)水平的抗流感抗體；但在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，流感抗原總滴度略微更低，其臨床意義未明。使用阿達(dá)木單抗治療的患者可以同時(shí)接受除活疫苗之外的疫苗接種。尚無在阿達(dá)木單抗治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的報(bào)告。
對于在子宮內(nèi)曾暴露于阿達(dá)木單抗的嬰兒，給予活疫苗或減毒活疫苗的安全性尚未知。在對這些嬰兒免疫接種前應(yīng)慎重考慮其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。不推薦在嬰兒母親妊娠期間最后一次注射阿達(dá)木單抗后5個(gè)月內(nèi)對嬰兒接種活疫苗（例如卡介苗疫苗）。
充血性心力衰竭
已報(bào)告使用TNF拮抗劑治療后有充血性心力衰竭（CHF）加重和新發(fā)CHF的病例。在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中，也報(bào)告了充血性心力衰竭惡化的病例。阿達(dá)木單抗尚未在CHF患者中進(jìn)行正式的研究；然而，在另外一種TNF拮抗劑的臨床試驗(yàn)中，觀察到CHF相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。在一項(xiàng)使用另外一種TNF拮抗劑的臨床研究中，觀察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。對于那些患有輕度心力衰竭（NYHA分類I/II級）的患者，在使用阿達(dá)木單抗時(shí)應(yīng)當(dāng)特別謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測。中重度心力衰竭（參見[禁忌]部分）是阿達(dá)木單抗的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn)惡化應(yīng)該停止使用阿達(dá)木單抗。
自身免疫過程
阿達(dá)木單抗藥物治療會導(dǎo)致自身抗體的形成。長期使用阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用阿達(dá)木單抗治療后，患者出現(xiàn)狼瘡樣綜合征的癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽性時(shí)，應(yīng)該立即停止阿達(dá)木單抗治療（參見[不良反應(yīng)]部分）。
同時(shí)使用生物類抗風(fēng)濕藥物和TNF拮抗劑
在同時(shí)使用阿那白滯素和另外一種TNF拮抗劑-依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到嚴(yán)重的感染，并且與單獨(dú)使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據(jù)依那西普與阿那白滯素聯(lián)合使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)也可能產(chǎn)生相似毒性。因此，不推薦阿達(dá)木單抗和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]部分）。
不推薦同時(shí)使用阿達(dá)木單抗和其他生物類抗風(fēng)濕藥物（例如阿那白滯素和阿巴西普）或其他TNF拮抗劑，因?yàn)檫@樣增加了感染包括嚴(yán)重感染和其他潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)（參見[藥物相互作用]部分）。
手術(shù)
關(guān)于接受阿達(dá)木單抗治療患者手術(shù)安全性的經(jīng)驗(yàn)很有限。在對患者計(jì)劃實(shí)行手術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮到阿達(dá)木單抗具有較長的半衰期。接受阿達(dá)木單抗治療的患者需要手術(shù)時(shí)，應(yīng)該密切關(guān)注患者的感染情況，并且采取適當(dāng)措施。接受阿達(dá)木單抗治療患者的關(guān)節(jié)成形術(shù)安全性經(jīng)驗(yàn)也很有限。
小腸梗阻
對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內(nèi)可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術(shù)治療。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，阿達(dá)木單抗不會造成腸腔狹窄或?qū)е缕浼又亍＠夏耆巳?br/>接受阿達(dá)木單抗治療的65歲以上的患者發(fā)生嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的頻率高于65歲以下的患者。其中一些還會出現(xiàn)致命的后果。因此，老年患者治療時(shí)應(yīng)特別注意有關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
阿達(dá)木單抗對駕駛和操作機(jī)器有輕微的影響。接受阿達(dá)木單抗治療可能會引起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞）（參見[不良反應(yīng)]部分）。
【漢達(dá)遠(yuǎn)孕婦及哺乳期婦女用藥】
具有生育能力的女性
建議具有生育可能的女性患者使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ǎ�避免妊娠，并且在結(jié)束漢達(dá)遠(yuǎn)治療后至少繼續(xù)使用該方式5個(gè)月持續(xù)避孕。
妊娠
大量（大約2,100例）前瞻性收集的暴露于阿達(dá)木單抗的病例，生產(chǎn)了已知結(jié)局的活胎，包括1,500多例孕早期暴露病例，未表明新生兒畸形率增加。
在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列登記研究中，招募了257例至少在孕早期接受阿達(dá)木單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）或克羅恩病（CD）女性患者和120例未接受阿達(dá)木單抗治療的RA或CD女性患者。主要終點(diǎn)是重大出生缺陷的患病率，至少出現(xiàn)一個(gè)重大出生缺陷的活胎發(fā)生率分別是：接受阿達(dá)木單抗治療的RA女性中是
6/69（8.7％）。未接受治療的RA女性中是5/74（6.8％）（未校正的OR為1.31，
95％CI0.38-4.52），接受阿達(dá)木單抗治療的CD女性中是16/152（10.5％），未接受治療的CD女性中是3/32（9.4％）（未校正的OR為1.14，95％CI0.31-4.16）。
RA和CD聯(lián)合校正的OR（考慮了基線差異）是1.10（95％CI0.45-2.73）。接受阿達(dá)木單抗治療和未接受阿達(dá)木單抗治療的女性的次要終點(diǎn)無明顯差異，如自然流產(chǎn)，輕微出生缺陷、早產(chǎn)、出生體重指標(biāo)和嚴(yán)重或機(jī)會性感染；未報(bào)告死胎或惡性腫瘤。數(shù)據(jù)的解讀可能受到研究方法學(xué)的限制，包括樣本量小和非隨機(jī)設(shè)計(jì)。
在猴中進(jìn)行的一項(xiàng)毒理學(xué)研究表明，漢達(dá)遠(yuǎn)不具有母體毒性、胚胎毒性和致畸性。尚無阿達(dá)木單抗對幼崽產(chǎn)生出生后毒性的臨床前數(shù)據(jù)。
因?yàn)闈h達(dá)遠(yuǎn)是TNFα抑制劑，因此在妊娠過程中使用會對新生兒的正常免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響。在妊娠期間，僅在明確需要時(shí)使用阿達(dá)木單抗。
妊娠期間接受漢達(dá)遠(yuǎn)的女性，其體內(nèi)的阿達(dá)木單抗可能透過胎盤進(jìn)入胎兒血清中，從而增加這些嬰兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。對于在子宮內(nèi)暴露于阿達(dá)木單抗的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射阿達(dá)木單抗后的5個(gè)月內(nèi)對嬰兒接種活疫苗（例如卡介苗疫苗）。
在使用阿達(dá)木單抗治療的10例患有炎癥性腸病的孕婦中進(jìn)行的一項(xiàng)獨(dú)立的臨床研究中，測定了母親血清和臍帶血（N=10）中以及出生日的嬰兒血清（N=8）中的阿達(dá)木單抗的濃度。最后一劑的阿達(dá)木單抗于分娩前第1和第56天之間給予。阿達(dá)木單抗的濃度在臍帶血、嬰兒血清和母親血清中分別為0.16-19.7μg/mL、
4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一個(gè)病例外的所有病例中，阿達(dá)木單抗在臍帶血的水平高于在母親血清的水平，表明阿達(dá)木單抗可穿過胎盤。另外，有一名嬰兒的血清阿達(dá)木單抗水平在以下時(shí)間點(diǎn)分別為：第6周（1.94μg/mL）、第7周（1.31μg/mL）、第8周（0.93μg/mL）和第11周（0.53μg/mL），這表明在子宮內(nèi)暴露的嬰兒在出生后至少3個(gè)月內(nèi)仍可在血清中檢測到阿達(dá)木單抗。
哺乳
來自已發(fā)表文獻(xiàn)的有限信息表明，阿達(dá)木單抗以極低的濃度通過乳汁排泄，人乳汁中存在的阿達(dá)木單抗?jié)舛仁悄阁w血清水平的0.1％至1％。在口服給藥時(shí)，免疫球蛋白G蛋白在腸道發(fā)生水解，生物利用度較差。預(yù)期不會影響接受哺乳的新生兒/嬰兒。因此，哺乳期間可以使用阿達(dá)木單抗。
生育力
尚無阿達(dá)木單抗對生育力影響的臨床前數(shù)據(jù)。
【漢達(dá)遠(yuǎn)兒童用藥】
目前尚未評估在兒童患者中使用漢達(dá)遠(yuǎn)的安全性和有效性。
【漢達(dá)遠(yuǎn)老年用藥】
參見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]。
【漢達(dá)遠(yuǎn)藥物相互作用】
甲氨蝶呤
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，將阿達(dá)木單抗作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥進(jìn)行研究。與作為單藥治療相比，阿達(dá)木單抗與甲氨蝶呤同時(shí)使用時(shí)產(chǎn)生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會造成抗體形成增加，加快清除，減少阿達(dá)木單抗療效。雖然甲氨蝶呤會降低阿達(dá)木單抗的表觀清除率，但根據(jù)目前證據(jù)，并不建議調(diào)整阿達(dá)木單抗或甲氨蝶呤的劑量。生物制劑
不推薦阿達(dá)木單抗和阿那白滯素聯(lián)合用藥（參見[注意事項(xiàng)]部分）。不推薦阿達(dá)木單抗和阿巴西普聯(lián)合用藥（參見[注意事項(xiàng)]部分）。在接受利妥昔單抗治療并隨后接受一種TNF拮抗劑治療的RA患者中已觀察到更高的嚴(yán)重感染發(fā)生率。沒有關(guān)于同時(shí)使用阿達(dá)木單抗和其它生物制劑治療RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。不推薦阿達(dá)木單抗和其它生物類抗風(fēng)濕藥物或其它TNF拮抗劑聯(lián)合用藥，因?yàn)檫@樣可能會增加感染和其它潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。
活疫苗
避免阿達(dá)木單抗與活疫苗同時(shí)使用（參見[注意事項(xiàng)]部分）。
細(xì)胞色素P450底物
在慢性炎癥過程中升高的細(xì)胞因子（如TNFα、IL-6）水平可能會抑制CYP450酶的生成。拮抗細(xì)胞因子活性的分子，如阿達(dá)木單抗，可能會影響CYP450酶的生成。正在使用治療指數(shù)窄的CYP450底物治療的患者，自開始或停止阿達(dá)木單抗治療，建議監(jiān)測治療效果（如華法林）或藥物濃度（如環(huán)孢菌素或茶堿），并且藥物的個(gè)體劑量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。
藥物配伍
由于沒有進(jìn)行藥物配伍研究，阿達(dá)木單抗不能與其他藥物混合使用。
【漢達(dá)遠(yuǎn)藥物過量】
在臨床研究中，沒有觀察到劑量限制毒性。所評估的最大多次靜脈注射劑量為10mg/kg，大約為推薦劑量的15倍。如有過量使用，建議監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀和體征。如果出現(xiàn)，應(yīng)立即給予適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>【漢達(dá)遠(yuǎn)臨床試驗(yàn)】
參照藥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）
國外臨床試驗(yàn)
在所有的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，共有超過3,000名患者對阿達(dá)木單抗參加了評估。在五項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和嚴(yán)格對照的研究中，對阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性進(jìn)行了評估。其中某些患者的治療時(shí)間長達(dá)120個(gè)月。
在RA研究I中，對271名患者進(jìn)行了評估，這些患者患有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，年齡不小于18周歲，至少對一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無效，每周使用
12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）但治療效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每兩周皮下注射給以
20，40或80mg的阿達(dá)木單抗或安慰劑，共治療24周。
在RA研究II中，對544名患有中重度活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評估，患者年齡不小于18周歲，至少對一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無效，皮下注射每兩周給以20或40mg阿達(dá)木單抗或者安慰劑，共治療26周；或每周皮下注射阿達(dá)木單抗或安慰劑治療，共治療26周。不能使用其它改善病情抗風(fēng)濕藥。在RA研究III中，對619名患有中重度活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評估，患者年齡不小于18周歲，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）治療效果不佳。以上患者被分為3組，第一組每周使用安慰劑注射治療52周，第2組每周使用阿達(dá)木單抗20mg治療52周，第3組每兩周皮下注射阿達(dá)木單抗40mg治療，間隔的一周給予安慰劑治療。在52周治療結(jié)束后，457名患者加入到每兩周使用40mg阿達(dá)木單抗和甲氨蝶呤的開放研究之中，共使用10年。
在RA研究IV中，對636名患有中重度活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行初步的安全性評估，患者年齡不小于18周歲。參加研究的患者可以從未接受過抗風(fēng)濕藥物的治療，也可以繼續(xù)當(dāng)前的類風(fēng)濕治療，但必須至少維持原有治療28天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶呤、來氟米特、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸鈉。患者被隨機(jī)分配入每兩周使用40mg阿達(dá)木單抗或安慰劑組的研究中，共治療24周。

在RA研究V中，對從未接受過甲氨蝶呤治療的799名中重度早期活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（平均罹患時(shí)間小于9個(gè)月）成年患者進(jìn)行了評估。本研究旨在比較阿達(dá)木單抗單藥治療、甲氨蝶呤單藥治療或者阿達(dá)木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，在減輕癥狀和體征，及減慢關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的有效性。在這項(xiàng)研究中，阿達(dá)木單抗使用方法為每兩周40mg，使用104周。
RA研究I、II和III的主要終點(diǎn)，以及研究IV的次要終點(diǎn)是在24或26周時(shí)，達(dá)到ACR20治療反應(yīng)的患者百分比。研究V的主要終點(diǎn)為52周時(shí)達(dá)到ACR50治療反應(yīng)患者的百分比。研究III和V還具有一個(gè)主要終點(diǎn)，為52周時(shí)病變進(jìn)展的延緩（通過X線結(jié)果判斷）。研究III還有一個(gè)主要終點(diǎn)為生活質(zhì)量改變。
ACR治療反應(yīng)
在研究I、II和III中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者達(dá)到ACR20、50和70治療反應(yīng)的百分比保持一致。表3總結(jié)了每兩周使用40mg阿達(dá)木單抗的治療結(jié)果。
在RA研究I-IV中，與安慰劑相比較，所有的ACR反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、患者和醫(yī)生對疾病和疼痛的評分、健康評估量表（HAQ）評分以及CRP（mg/dl）數(shù)值）均在24或26周出現(xiàn)了改善。在研究III中，這些改變持續(xù)了52周。在RA研究III的拓展開放研究中，絕大多數(shù)取得了ACR反應(yīng)的患者在10年中療效得以保持。在207名患者中，114名患者在5年中連續(xù)每兩周使用40mg阿達(dá)木單抗。在這些患者中，86名患者（75.4％）達(dá)到ACR20；72名患者（63.2％）達(dá)到ACR50；41名患者（36％）達(dá)到ACR70。在207名患者中，81名在10年中連續(xù)每兩周使用40mg阿達(dá)木單抗。在這些患者中，64名患者（79.0％）達(dá)到ACR20；56名患者（69.1％）達(dá)到ACR50；43名患者（53.1％）達(dá)到ACR70。
在RA研究IV中，使用阿達(dá)木單抗加常規(guī)藥物治療患者ACR20的治療反應(yīng)顯著優(yōu)于安慰劑加常規(guī)治療的患者（p<0.001）。
在RA研究I-IV中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ACR20和50治療反應(yīng)所需的時(shí)間比安慰劑治療的患者早1~2周。
RA研究V中從未接受過甲氨蝶呤治療的早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，與甲氨蝶呤單獨(dú)用藥和阿達(dá)木單抗單獨(dú)用藥相比，使用阿達(dá)木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合治療可以獲得較快的治療反應(yīng)，在52周時(shí)具有顯著的ACR治療反應(yīng)，并且在104周時(shí)這些治療反應(yīng)保持穩(wěn)定（見表4）。
在第52周時(shí)，接受阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者中有42.9％達(dá)到了臨床緩解[患者28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)得分（DAS28）小于2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為20.6％。接受阿達(dá)木單抗單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為23.4％。對于近期診斷患有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面顯著優(yōu)于甲氨蝶呤
（p<0.001）和阿達(dá)木單抗單獨(dú)用藥（p<0.001），可以使中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者恢復(fù)到較輕的疾病狀態(tài)。而兩種單獨(dú)給藥治療的療效則相似（p=0.447）。
影像學(xué)結(jié)果
在RA研究III中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者平均類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病時(shí)間約為11年。采用放射學(xué)檢查的方式對關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評估，得出改良總Sharp評分（TSS）——評估骨破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄的改變情況。在第6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，接受阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者與僅使用甲氨蝶呤單獨(dú)治療的患者相比較，在放射學(xué)檢查方面表現(xiàn)出明顯減緩的病變進(jìn)展（見表5）。
在RA研究III的拓展開放研究中，一部分患者的關(guān)節(jié)機(jī)構(gòu)損壞進(jìn)程的減慢可以持續(xù)8~10年。在第8年時(shí)，對207名每兩周接受40mg阿達(dá)木單抗治療患者中的81名進(jìn)行了放射學(xué)檢查評估。在這些患者中，有48名未出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的進(jìn)展，表現(xiàn)為mTSS從基線變化為0.5或者更低。在第10年時(shí)，對207名每兩周接受40mg阿達(dá)木單抗治療患者中的79名進(jìn)行了放射學(xué)檢查評估。在這些患者中，有40名未出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的進(jìn)展，表現(xiàn)為mTSS從基線變化為0.5或者更低。
在治療52周和104周后，與甲氨蝶呤單獨(dú)給藥（分別為37.4％和33.5％，p<0.001）和阿達(dá)木單抗單獨(dú)給藥（分別為50.7％，p<0.002和44.5％，p<0.001）相比較，采用阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療患者病變無進(jìn)展的百分比（分別為63.8％和61.2％）升高（與基線比較骨質(zhì)破壞的改良SHARP不超過0.5）。
生活質(zhì)量和身體機(jī)能
在四個(gè)嚴(yán)格對照的研究中，使用健康評估量表（HAQ）對患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量和身體機(jī)能進(jìn)行評估，這是研究III中預(yù)先確定的52周時(shí)評估的主要終點(diǎn)。與安慰劑組相比，四個(gè)研究中使用阿達(dá)木單抗的各組均表現(xiàn)顯著的HAQ評分改善；而在第52周，研究III中觀察到了同樣的結(jié)果；簡明健康調(diào)查表（SF36）的結(jié)果、具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生理健康評分（PCS）以及顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疼痛及活動(dòng)性評分也支持同樣的結(jié)果。在研究I，III和IV中，通過慢性疾病治療評分（FACIT）評估，患者的疲勞度下降。
在RA研究III中，絕大多數(shù)患者身體機(jī)能的改善一直持續(xù)到開放研究的第520周（120個(gè)月）。對生活質(zhì)量改善的監(jiān)測長達(dá)156周（36個(gè)月），這段時(shí)間內(nèi)改善持續(xù)存在。
在RA研究V第52周時(shí)，阿達(dá)木單抗/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥與甲氨蝶呤和阿達(dá)木單抗單獨(dú)用藥相比，HAQ與身體機(jī)能SF36的評分較高（p<0.001），這種情況一直持續(xù)至104周。
中國臨床試驗(yàn)
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對302名患有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并同時(shí)伴隨甲氨蝶呤治療的中國受試者進(jìn)行了研究。在接受40mg阿達(dá)木單抗治療的受試者中，57.0％的患者在12周獲得了ACR20反應(yīng)（相對于安慰劑，P=0.004），這是本研究有效性評價(jià)的主要指標(biāo)。在接受80mg阿達(dá)木單抗治療的受試者中，51.2％的患者在12周獲得了ACR20反應(yīng)（相對于安慰劑，P=0.026）。有效性的次要指標(biāo)ACR50和ACR70以及ACR各項(xiàng)應(yīng)答（例如晨僵，腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)，健康評估量表以及CRP數(shù)值）都表明，中國患者和西方患者對阿達(dá)木單抗的應(yīng)答水平相同。接受40mg阿達(dá)木單抗治療的受試者在揭盲之后，每隔一周仍然持續(xù)使用阿達(dá)木單抗直至24周。其中在雙盲研究中，接受過阿達(dá)木單抗治療的患者在揭盲后至24周仍然保持同樣的應(yīng)答率，對照組患者的應(yīng)答也提高到與最初接受阿達(dá)木單抗治療的患者一樣。
強(qiáng)直性脊柱炎（AS）國外臨床試驗(yàn)
在兩組隨機(jī)、為期24周的雙盲、安慰劑對照研究中，對393名常規(guī)治療效果不佳的活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（所有組別中疾病活動(dòng)性[Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）]的平均值為6.3）的患者每兩周給予阿達(dá)木單抗40mg進(jìn)行治療評價(jià)。其中79名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗風(fēng)濕藥物治療，37
（9.4％）名患者合并使用糖皮質(zhì)激素治療。在雙盲試驗(yàn)之后進(jìn)行了開放試驗(yàn)期，患者每兩周接受40mg阿達(dá)木單抗皮下注射，持續(xù)28周。在12，16或20周，沒有達(dá)到ASAS20的受試者（n=215，54.7％）退出開放的每兩周40mg阿達(dá)木單抗皮下注射試驗(yàn)，隨后作為雙盲統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究中的無反應(yīng)者接受治療。
在315名患者的大樣本AS研究中（研究l），與安慰劑治療相比，接受阿達(dá)木單抗治療的患者顯示強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第2周即可觀察到顯著的治療反應(yīng)，并持續(xù)至第24周（表7）。
在SF36和強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量問卷（ASQoL）方面，接受阿達(dá)木單抗治療的患者的癥狀在第12周出現(xiàn)了顯著的改善，并維持至第24周。
在82名成年活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照AS研究中（研究II）也表現(xiàn)出相似的趨勢（不全部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）。
中國臨床試驗(yàn)
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對344名患有活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎且對至少1種非甾體類抗炎藥物治療（NSAID）療效不佳或無法耐受的中國成年受試者進(jìn)行了研究。在接受40mg阿達(dá)木單抗治療的受試者中，
67.2％的患者在第12周獲得了有效性的主要指標(biāo)ASAS20應(yīng)答（相對于安慰劑，
P值<0.001），高于西方受試者（58.2％和47.4％）。而有效性的次要指標(biāo)如ASAS40、ASAS50和ASAS70應(yīng)答率、BASDAI50（Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)）應(yīng)答率、ASAS5/6標(biāo)準(zhǔn)、部分緩解反應(yīng)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、BASMI2（兩步法Bath強(qiáng)直性脊柱炎測量指數(shù)）和MASES（Maastricht強(qiáng)直性脊柱炎附著點(diǎn)炎評分）均表明，中國患者和西方患者對阿達(dá)木單抗的應(yīng)答水平相同。揭盲后又進(jìn)行了開放性試驗(yàn)期，患者接受40mg阿達(dá)木單抗每兩周一次治療持續(xù)12周。雙盲階段接受過阿達(dá)木單抗的受試者在揭盲后，其ASAS40/50/70應(yīng)答率、ASAS5/6應(yīng)答率、ASAS部分緩解率和BASDAI50應(yīng)答率至第24周均有增加，且對C反應(yīng)蛋白、BASMI2和MASES的應(yīng)答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對阿達(dá)木單抗的應(yīng)答率也提高到與最初接受阿達(dá)木單抗治療的受試者一樣。
接受阿達(dá)木單抗治療的受試者組，在第12周的強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)分?jǐn)?shù)（ASDAS）總分、患者總體評分（PTGA）-疼痛分?jǐn)?shù)、ASDAS病情非活動(dòng)狀態(tài)分類、BASMI1in（線性法BASMI指數(shù)）、HAQ-S（針對脊椎關(guān)節(jié)病修改的健康狀況調(diào)查問卷）總分以及WPAI-SHP（工作能力及活動(dòng)障礙指數(shù)-特別健康問題）
（出勤率、對工作能力的整體影響、活動(dòng)障礙）評分等的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯著優(yōu)于安慰劑組，這再次表明阿達(dá)木單抗能有效地緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者的癥狀和體征。
銀屑病（Ps）國外臨床試驗(yàn)
在對適合系統(tǒng)治療或光療的成人慢性斑塊狀銀屑病（累及≥10％體表面積，以及銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）≥12或≥10）患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲研究中，對阿達(dá)木單抗的安全性和療效進(jìn)行了評估。有73％的加入了銀屑病研究I和II的患者之前接受了系統(tǒng)治療和光療。在隨機(jī)雙盲的銀屑病研究III中，還針對適于系統(tǒng)治療的慢性中重度斑塊狀銀屑病伴手和/或足部銀屑病的成年患者進(jìn)行了阿達(dá)木單抗的安全性與療效評價(jià)。
銀屑病研究I（REVEAL）共在三個(gè)治療階段中對1,212名患者進(jìn)行了評估。在階段A中，患者首劑接受80mg劑量的安慰劑或阿達(dá)木單抗治療，自初次給藥后1周開始每兩周給予40mg。治療16周后，治療應(yīng)答達(dá)到PASI75的患者（PASI評分相對于基線值至少改善75％）進(jìn)入研究階段B，并接受開放性的每兩周一次
40mg阿達(dá)木單抗治療。在第33周時(shí)，仍保持至少PASI75應(yīng)答且在階段A中被隨機(jī)分配至活性藥物治療組的患者，在階段C中被重新隨機(jī)分配，每兩周接受40mg阿達(dá)木單抗治療或安慰劑治療，持續(xù)19周。所有組別中，PAS1的平均基線值為18.9，醫(yī)師整體評估指標(biāo)（PGA）的基線值范圍從“中度”（53％的受試者），“嚴(yán)重”（41％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。
銀屑病研究II（CHAMPION）對比了阿達(dá)木單抗和甲氨蝶呤以及安慰劑治療的安全性和療效，共納入了271名患者。患者分別接受了安慰劑治療，或者M(jìn)TX治療，初始劑量為7.5mg，隨后劑量逐步增加直至第12周達(dá)到最大劑量25mg，或者阿達(dá)木單抗治療，初始劑量為80mg，隨后每兩周給以40mg（自首次給藥后一周開始），持續(xù)16周。目前還沒有比較阿達(dá)木單抗和MTX治療超過16周的數(shù)據(jù)。接受MTX治療的患者如果在第8周和/或12周達(dá)到至少PASI50應(yīng)答，則不進(jìn)一步增加用藥劑量。所有治療組別中，PASI的平均基線值為19.7，醫(yī)師整體評估指標(biāo)（PGA）的基線值范圍從“輕度”（<1％），“中度”（48％），“嚴(yán)重”（46％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。
參與所有2期和3期銀屑病研究的患者可進(jìn)入一項(xiàng)開放性延伸試驗(yàn)，在這項(xiàng)試驗(yàn)中患者至少額外接受108周的阿達(dá)木單抗治療。
在銀屑病研究I和II中，主要終點(diǎn)為第16周時(shí)達(dá)到PASI75應(yīng)答的患者的比例（表8和9）。
在銀屑病研究I中，在第33周時(shí)達(dá)到PASI75應(yīng)答且被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑的患者中，（有28％的患者“喪失充分應(yīng)答”（以第33周至第52周的PASI評分判斷，與基線相比PASI改善低于50％，且與第33周相比，PASI評分至少增加6分），而在繼續(xù)使用阿達(dá)木單抗治療的患者中，只有5％的患者“喪失充分應(yīng)答”，兩者比較p<0.001。在那些被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑治療而喪失充分應(yīng)答，但隨后加入了開放延伸試驗(yàn)的患者中，在重新接受阿達(dá)木單抗治療的第12和24周后，重新獲得PASI75應(yīng)答的比例分別為38％（25/66）和55％（36/66）。
在銀屑病研究I中，共有233名在第16周和第33周達(dá)到PASI75應(yīng)答的患者完成了52周的阿達(dá)木單抗持續(xù)治療，并且在開放延伸試驗(yàn)中繼續(xù)接受阿達(dá)木單抗治療。在接受額外的108周（總共160周）開放性治療后，這些患者中達(dá)到PASI75和PGA清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為74.7％和59.0％。而如果將那些因不良事件、缺乏療效或藥物劑量增加而退出研究的患者視為無應(yīng)答者，則那些接受額外的108周（共160周）開放性治療的患者的PASI75和PGA清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為69.6％和55.7％。
在一項(xiàng)開放延伸研究中，共有347名穩(wěn)定應(yīng)答者加入了停藥和再用藥評估。在停藥期間，患者的銀屑病癥狀隨時(shí)間推移而復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)（PGA轉(zhuǎn)為“中度”或更嚴(yán)重）時(shí)間約為5個(gè)月。但沒有患者在停藥期間出現(xiàn)反彈。無論在停藥期間是否復(fù)發(fā)，在進(jìn)入再用藥期的285名患者中，76.5％的患者（218/285）在重新接受阿達(dá)木單抗治療16周后達(dá)到PGA清除/極輕度應(yīng)答（在停藥期間復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的患者獲得應(yīng)答的比例分別為69.1％[123/178]和88.8％[95/107]）。再用藥期的安全性特征和停藥前相似。
與安慰劑（研究I和II）或甲氨蝶呤（研究II）相比，應(yīng)用阿達(dá)木單抗的患者在第16周時(shí)的DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）較基線出現(xiàn)了顯著改善。在研究I中，與安慰劑相比，阿達(dá)木單抗治療患者的SF-36的生理和心理健康分值也出現(xiàn)了顯著的改善。
在一項(xiàng)開放延伸研究中，對那些由于PASI應(yīng)答低于50％而將阿達(dá)木單抗用藥劑量從每兩周40mg增加至每周40mg的患者進(jìn)行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有
26.4％（92/349）和37.8％（132/349）的患者，在劑量增加12周和24周后達(dá)到了PASI75應(yīng)答。
銀屑病研究III（REACH）在72名中重度慢性斑塊狀銀屑病合并手/足部銀屑病的患者中比較了阿達(dá)木單抗與安慰劑的療效和安全性。患者接受連續(xù)16周的阿達(dá)木單抗治療（首劑80mg，自首次給藥后一周開始每兩周40mg），或安慰劑治療。在第16周時(shí)，與接受安慰劑治療的患者相比，接受阿達(dá)木單抗治療的患者手和/或足的PGA達(dá)到清除/極輕度的比例較高，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（30.6％vs4.3％[P=0.014]）。
銀屑病研究IV對比了阿達(dá)木單抗和安慰劑治療217名中重度成年銀屑病甲患者的有效性和安全性。患者接受初始劑量為80mg阿達(dá)木單抗，然后每兩周給予40mg阿達(dá)木單抗（首次給藥后第一周開始），或安慰劑治療，持續(xù)26周，隨后是接受阿達(dá)木單抗26周的開放性治療。銀屑甲評估包括改良的銀屑甲嚴(yán)重程度指數(shù)（mNAPSI）、銀屑甲醫(yī)師整體評估（PAG-F）和銀屑甲嚴(yán)重程度指數(shù)（NAPSI）（參見表10）。在皮損程度不同的銀屑甲患者（BSA≥10％[60％的患者]和BSA<10％和≥5％[40％的患者]）中，阿達(dá)木單抗均顯示了治療獲益。
與接受安慰劑的患者相比，接受阿達(dá)木單抗治療的患者第26周的DLOI顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。
中國臨床試驗(yàn)
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對425名對至少一種系統(tǒng)治療（包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光化學(xué)療法PUVA）療效不佳，或有禁忌，或不耐受的中國成人中重度慢性斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行了研究。研究包括初始
12周的雙盲、安慰劑對照治療期，入組患者按照4:1的比例隨機(jī)分配接受每隔一周40mg阿達(dá)木單抗或相匹配的安慰劑治療。所有治療組別中，PASI的平均基線值為27.7，DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）的平均基線值為14.5，醫(yī)師整體評估指標(biāo)（PGA）的基線值范圍從“中度”（63.8％的受試者）、“顯著”（32.5％）至“重度”（3.8％）。
阿達(dá)木單抗每隔一周40mg給藥組第12周時(shí)達(dá)到主要終點(diǎn)（即PASI75）的患者比例（77.8％）顯著高于安慰劑組（11.5％）（P<0.001）。此外，對于阿達(dá)木單抗組的次要終點(diǎn)指標(biāo)，例如，PGA的清除或降低、PASI90、PASI100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值，在接受阿達(dá)木單抗治療的患者中達(dá)到應(yīng)答的
患者比例顯著高于接受安慰劑治療的患者。患者將繼續(xù)參與開放性研究接受阿達(dá)木單抗每隔一周給藥至第24周。在開放性研究階段，先前在雙盲期接受阿達(dá)木單抗治療的患者在24周內(nèi)穩(wěn)定維持了應(yīng)答率，在雙盲期接受安慰劑治療的患者其應(yīng)答率上升至與阿達(dá)木單抗治療組一致。
漢達(dá)遠(yuǎn)：
中國臨床試驗(yàn)：
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、陽性藥平行對照的臨床研究中，比較漢達(dá)遠(yuǎn)與阿達(dá)木單抗注射液（修美樂?）在中重度斑塊狀銀屑病患者中的有效性及安全性。
262例既往接受過至少一種傳統(tǒng)抗銀屑病治療，且對該治療不敏感，或不耐受，或有禁忌，或治療失敗的中重度斑塊狀銀屑病患者參加了臨床試驗(yàn)。其中，漢達(dá)遠(yuǎn)組為132例，修美樂?組為130例。所有受試者均接受漢達(dá)遠(yuǎn)或修美樂?皮下注射，首次80mg，1周后皮下注射40mg，之后每2周皮下注射40mg，直至48周治療結(jié)束。該臨床研究的主要終點(diǎn)為第16周時(shí)PASI相對于基線改善的百分比，次要終點(diǎn)包括7個(gè)訪視時(shí)間點(diǎn)PASI75百分比、PGA和DLQI變化情況。
對主要終點(diǎn)“第16周時(shí)PASI相對于基線改善的百分比”進(jìn)行分析，無論漢達(dá)遠(yuǎn)組還是修美樂?組，PASI改善率均超過80％，漢達(dá)遠(yuǎn)組和修美樂?組LSMEANS和95％CI分別為85.14（80.72,89.56）和84.50（80.13，88.87）。比較兩組間的療效差異，兩組療效差值為0.64（-3.34，4.62），95％CI均處于在預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)（-15％，15％）之間。可以認(rèn)為，漢達(dá)遠(yuǎn)治療中重度斑塊狀銀屑病的療效等效于修美樂?。
在本研究其他的次要療效指標(biāo)的評估中，兩組間的PASI75反應(yīng)率、PASI相對于基線改善的百分比、PGA達(dá)到清除或幾乎清除受試者比例、DLQI較基線變化均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效相當(dāng)。
【漢達(dá)遠(yuǎn)藥理毒理】
藥理作用
阿達(dá)木單抗可與TNF-α特異性結(jié)合，阻斷TNF-α與p55和p75細(xì)胞表面的TNF受體的相互作用。
阿達(dá)木單抗還可以調(diào)節(jié)由TNF介導(dǎo)或調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)，包括改變對白細(xì)胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1，半數(shù)抑制濃度為0.1~0.2nM）。
毒理研究
生殖毒性：在一項(xiàng)胚胎-胎仔發(fā)育/圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究中，食蟹猴于妊娠期第20至97天每周一次靜脈注射阿達(dá)木單抗高達(dá)100mg/kg/kg，未見對胎仔造成危害或畸形。
【漢達(dá)遠(yuǎn)藥代動(dòng)力學(xué)】
參照藥：
在皮下注射單劑量40mg阿達(dá)木單抗后，阿達(dá)木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達(dá)到血清峰濃度。在三組研究中，采用40mg單劑量給藥后，阿達(dá)木單抗的絕對生物利用度平均為64％。以0.25至10mg/kg的濃度范圍進(jìn)行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5mg/kg（~40mg）的劑量注射后，清除范圍從11至15ml/小時(shí)，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）為5~6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中阿達(dá)木單抗的濃度為血清中濃度的31~96％。
每兩周皮下注射40mg阿達(dá)木單抗后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者穩(wěn)態(tài)時(shí)平均濃度分別為5μg/ml（未聯(lián)合使用甲氨蝶呤）和8~9μg/ml（聯(lián)合使用甲氨蝶呤）。血清中阿達(dá)木單抗在穩(wěn)態(tài)時(shí)濃度隨著每兩周20、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長。
在銀屑病患者中，在每兩周接受40mg阿達(dá)木單抗單藥治療時(shí)，穩(wěn)態(tài)時(shí)平均谷濃度為5μg/ml。
一項(xiàng)對24位患有輕度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中國受試者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評估了單劑量皮下注射阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征，采用40mg和80mg單次給藥后約7天達(dá)到血清峰濃度，平均達(dá)峰濃度分別為4μg/ml和8μg/ml，清除范圍分別為7~28ml/小時(shí)和6~21ml/小時(shí)，表觀分布容積分別為5~8L和6~10L，平均末相消除半衰期分別約為1.4周和2周。
群體藥物動(dòng)力學(xué)分析的數(shù)據(jù)來自于1300名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，趨勢表明隨著患者體重的增加阿達(dá)木單抗的清除率升高。在具有可測定AAA（抗阿達(dá)木單抗抗體）的患者中，血清游離阿達(dá)木單抗（沒有與AAA結(jié)合）的水平較低。沒有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對阿達(dá)木單抗進(jìn)行該項(xiàng)研究。
漢達(dá)遠(yuǎn)：
一項(xiàng)在中國健康男性受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、平行對照的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評估漢達(dá)遠(yuǎn)和參照藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征，所有受試者均接受單次漢達(dá)遠(yuǎn)或參照藥
40mg皮下注射，漢達(dá)遠(yuǎn)組104例，參照藥組106例。主要對AUC0-t、Cmax進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)相似性分析，試驗(yàn)結(jié)果顯示：漢達(dá)遠(yuǎn)組AUC0-t和Cmax的幾何調(diào)整均值分別為1823.32μg*h/mL和3.31μg/mL，參照藥組AUC0-t和Cmax的幾何調(diào)整均值分別為1724.59μg*h/mL和3.23μg/mL，漢達(dá)遠(yuǎn)組和參照藥組AUC0-t和Cmax的幾何調(diào)整均值比值（90％置信區(qū)間）分別為105.72％（97.07％~115.15％）和102.22％
（96.20％~108.61％），其90％CI均處于設(shè)定的等效性界值區(qū)間80％~125％內(nèi)，證明漢達(dá)遠(yuǎn)和參照藥具有藥代動(dòng)力學(xué)等效性。
藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果還顯示單次漢達(dá)遠(yuǎn)或參照藥40mg皮下注射后，兩組的中位達(dá)峰時(shí)間Tmax均為144.00小時(shí)，平均消除半衰期t1/2分別為226.80小時(shí)和
231.94小時(shí)；漢達(dá)遠(yuǎn)和參照藥Cmax的算術(shù)均值分別為3.421和3.345μg/mL，AUC0-t的算術(shù)均值分別為1938.7497和1847.8544μg*h/mL，AUC0-inf的算術(shù)均值分別為2017.6133和1936.4673μg*h/mL，清除率的算術(shù)均值分別為22.9和24.3ml/小時(shí)，表觀分布容積的算術(shù)均值分別為6.2182L和6.7087L。
【漢達(dá)遠(yuǎn)貯藏】
2~8°C避光儲存和運(yùn)輸，不能進(jìn)行冷凍。
【漢達(dá)遠(yuǎn)包裝】
西林瓶裝，1瓶/盒。
【漢達(dá)遠(yuǎn)有效期】
24個(gè)月
【漢達(dá)遠(yuǎn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS10312020
【漢達(dá)遠(yuǎn)批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字S20200026
【漢達(dá)遠(yuǎn)上市許可持有人】
名稱：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司注冊地址：上海市徐匯區(qū)宜山路1289號
【漢達(dá)遠(yuǎn)生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司
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