百濟新特藥房提供注射用鹽酸苯達莫司汀(樂唯欣)說明書，讓您了解注射用鹽酸苯達莫司汀(樂唯欣)副作用、注射用鹽酸苯達莫司汀(樂唯欣)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用鹽酸苯達莫司汀(樂唯欣)說明書如下:

【樂唯欣藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸苯達莫司汀
英文名稱：BendamustineHydrochlorideforInjection
漢語拼音：ZhuSheYongYanSuanBenDaMoSiTing

【樂唯欣成份】
樂唯欣的主要活性成份：鹽酸苯達莫司汀
化學名稱：4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸單鹽酸鹽
分子式：C16H21Cl2N3O2?HCl
分子量：394.72
樂唯欣輔料：甘露醇

【樂唯欣性狀】
樂唯欣為白色至類白色疏松塊狀物或粉末

【樂唯欣適應癥】
適用于在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療后病情進展的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

【樂唯欣規格】
25mg

【樂唯欣用法用量】
推薦劑量
推薦劑量為每21天1個治療周期，每個周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈輸注60～120分鐘，最長至8個周期。
劑量延遲、劑量調整以及重新開始治療：
如果出現3級血液學毒性或具有臨床意義的≥2級非血液學毒性事件，則應延遲樂唯欣給藥。一旦非血液學毒性恢復至≤1級的水平和/或血細胞計數改善[嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1x109/L，血小板≥75x109/L]，經治療醫生決定可重新使用苯達莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見[注意事項]。
出現血液學毒性時的劑量調整：發生3級或以上毒性時，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現3級或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
出現非血液學毒性時的劑量調整：發生3級或以上毒性，或2級感染時，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現3級或以上毒性，或2級感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
腎臟損傷
尚未就腎臟損傷對苯達莫司汀藥代動力學的影響進行正式研究。輕度或中度腎損害患者應慎用樂唯欣。CrCL3倍正常值上限）應禁用樂唯欣（參見[藥代動力學]）。
肝損傷
尚未就肝損傷對苯達莫司汀藥代動力學的影響進行正式研究。輕度肝損傷患者應慎用樂唯欣。中度肝損傷患者（AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍）或重度肝損傷患者（總膽紅素>3倍正常值上限）應禁用樂唯欣（參見[藥代動力學]）。
靜脈給藥溶液的配制
樂唯欣是一種細胞毒性藥物。配制時須遵循適用的特殊處理和處置程序。
?樂唯欣僅適用于單次使用。
?在無菌條件下，每瓶僅添加20ml無菌注射用水。
?充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無色至淺黃色鹽酸苯達莫司汀溶液。凍干粉應在5分鐘內完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內轉移至輸液袋內。如果觀察到不溶性微粒，則該復溶溶液不能使用。?在無菌條件下抽取擬用劑量的所需體積（基于濃度為5mg/ml），立刻轉移到500ml0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）輸液袋中。除0.9％氯化鈉注第3頁/共20頁射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達莫司汀的最終濃度范圍應為：0.2～0.6mg/ml。轉移后，輸液袋中的內容物應充分混合。
?檢查已含藥的注射器和所準備的輸液袋，以確保在給藥前無可見不溶性微粒。混合溶液應為澄清、無色至淡黃色溶液。使用無菌注射用水制備復溶溶液，隨后用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液按上述程序進行稀釋，無其他相容的稀釋劑。
只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見不溶性微粒以及變色的現象。任何未使用的溶液均需按照醫院有關抗腫瘤藥物的規定處置規程進行廢棄處理。
混合溶液的穩定性
樂唯欣不含抗菌性防腐劑。混合溶液應盡可能在臨用時配制。
采用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下（2～8°C）可穩定貯存24小時，在室溫以及室內光線照射條件下（15～30°C）可穩定貯存3小時。復溶和稀釋后的溶液必須在上述穩定貯存期內完成給藥。

【樂唯欣不良反應】
在臨床試驗中，下列嚴重不良反應與樂唯欣相關，詳見說明書的有關部分。
?骨髓抑制（參見[注意事項]部分）
?感染（參見[注意事項]部分）
?輸注反應和嚴重過敏反應（參見[注意事項]部分）
?腫瘤溶解綜合征（參見[注意事項]部分）
?皮膚反應（參見[注意事項]部分）
?肝毒性（參見[注意事項]部分）
?其他惡性腫瘤（參見[注意事項]部分）
?外滲性損傷（參見[注意事項]部分）
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在各種變動條件下開展的，因此，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率進行比較，且可能無法反映實踐中觀察到的不良反應率。
中國非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗經驗
以下數據反映了一項在中國開展的單臂研究的安全性結果，該研究中102例中國惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了苯達莫司汀治療。研究人群年齡在27–81歲之間，61％為男性，39％為女性。苯達莫司汀給藥方案是每21天為1個周期，每個周期的第1天及第2天按劑量120mg/m2劑量給藥，可根據不良反應的發生情況下調劑量，最多給藥8個周期。研究過程中，這些患者的實際輸注持續時間大多在60到120分鐘之間，大約79％的輸注時間在90～120分鐘之間，少數情況下（0.3％）實際輸注持續時間超出了方案規定的時間范圍（即未落在60～120分鐘范圍內）。共49名（48％）患者在試驗中發生了劑量下調，其中30名（29％）在第2/3周期下調劑量。
表1列出了在至少5％的非霍奇金淋巴瘤患者中發生的不良反應（無論嚴重程度如何）。最常見的不良反應（25％或更多的患者）為中性粒細胞計數減少(47％)、中性粒細胞減少癥(46％)、白細胞減少癥(45％)、惡心(44％)、血小板計數減少(40％)、嘔吐(32％)、貧血(25％)、血小板減少癥(25％)、發熱(25％)和食欲下降(25％)。最常見的3級或4級不良反應(≥25％)為中性粒細胞計數減少(38％)、中性粒細胞減少癥(38％)、白細胞計數減少(36％)和白細胞減少癥(32％)。
表1：中國NHL臨床試驗中發生率≥5％的不良反應（N=102）
按實驗室檢查值和循環腫瘤細胞[CirculatingTumorCells,，CTC]分類列表的中國NHL患者的血液學實驗室異常發生率參見表2。發生率>1％的3級或4級具有臨床意義的化學實驗室指標異常（新發生或較基線惡化）為低鉀血癥（5％）、ALT升高（3％）、AST升高（2％）、膽紅素升高（2％）、高血糖癥（2％）和低鈉血癥（2％）。
表2：中國NHL臨床試驗中血液學實驗室異常發生率
接受苯達莫司汀治療的中國患者中28％報告嚴重不良反應（無論因果關系如何）。發生率≥4％最常見的嚴重不良反應包括發熱、呼吸衰竭、肺部感染和感染性肺炎。
非霍奇金淋巴瘤在美國和加拿大的臨床試驗經驗
下列數據為兩項單臂治療研究中176例惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者暴露于樂唯欣的情況。研究人群年齡在31～84歲之間，60％為男性，40％為女性。種族分布為：白種人占89％，黑人占7％，西班牙裔占3％，其他為1％，亞裔<1％。這些患者的治療劑量為：120mg/m2，靜脈注射，每21天為1個治療周期，治療周期的第1天及第2天給藥，最多給藥8個周期。
表3列出了至少5％的非霍奇金淋巴瘤患者中發生的不良反應（無論何種嚴重程度）。最常見的非血液學不良反應（≥30％）為惡心（75％）、疲乏（57％）、嘔吐（40％）、腹瀉（37％）和發熱（34％）。最常見的非血液學3級或4級不良反應（≥5％）是疲乏（11％）；發熱性嗜中性粒細胞減少癥（6％）以及肺炎、低血鉀癥和脫水（各5％）。
表3：美國和加拿大臨床試驗中苯達莫司汀治療NHL患者發生率≥5％的非血液系統不良反應（N=176）
*部分患者可能報告1起以上不良反應。
注：每例患者在每一個首選術語中只計數1次，在每一個系統器官分類中也僅計數1次。
兩項非霍奇金淋巴瘤單組治療研究匯集數據中的血液學實驗室檢查異常（按實驗室檢查值以及CTC進行分類）見表4。兩項非霍奇金淋巴瘤單組治療試驗匯集數據中，發生率>1％的3級或4級具有臨床意義的化學實驗室指標異常（新發生或較基線惡化）為高血糖（3％）、肌酸酐升高（2％）、低鈉血癥（2％）以及低鈣血癥（2％）。
表4：美國和加拿大NHL臨床試驗中血液學實驗室檢查異常發生率
兩項研究中，接受樂唯欣治療的患者中37％報告了嚴重不良反應（不論何種因果關系）。最常見的嚴重不良反應（發生率≥5％）為發熱性嗜中性粒細胞減少癥及肺炎。在臨床試驗期間以及上市后經驗中所報告的其他重要的嚴重不良反應為急性腎衰竭、心力衰竭、超敏反應、皮膚反應、肺纖維化以及骨髓增生異常綜合征。
臨床試驗中報告的嚴重藥物相關不良反應包括骨髓抑制、感染、肺炎、腫瘤溶解綜合征以及輸注反應（參見[注意事項]部分）。發生頻率較低的可能與樂唯欣治療相關的不良反應包括溶血、味覺障礙/味覺失調、非典型性肺炎、膿毒癥、帶狀皰疹、紅斑、皮炎以及皮膚壞死。
上市后經驗
列不良反應是在樂唯欣上市后報告的。由于這些不良反應是由樣本量不確定的患者人群自發報告的，因此，通常情況下無法可靠估計其發生頻率或確定其與研究藥物暴露之間的因果關系。
?血液與淋巴系統疾病：全血細胞減少癥
?心血管疾病：心房顫動、充血性心力衰竭、心肌梗死、心悸。在全球上市后經驗中，有一些充血性心力衰竭和心肌梗死致死的報告。
?全身性疾病及給藥部位疾病：注射部位反應（包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹），輸注部位反應（包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹）
?免疫系統疾病：過敏反應
?感染與傳染：肺囊蟲肺炎。
?呼吸、胸廓與縱隔疾病：肺炎
?皮膚和皮下組織疾病：史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死、伴嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應（DRESS）（參見[注意事項]部分）。

【樂唯欣禁忌】
對苯達莫司汀有超敏反應史（例如嚴重過敏反應和過敏樣反應）的患者禁用（參見[注意事項]部分）。

【樂唯欣注意事項】
一般事項
樂唯欣是一種細胞毒性藥物。請遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時須謹慎小心。建議戴上手套和護目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時發生接觸。如果在稀釋前手套接觸到樂唯欣，應脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到樂唯欣，請立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到樂唯欣，請用水徹底沖洗。
應告知患者，樂唯欣會導致惡心和/或嘔吐。患者應報告其惡心及嘔吐癥狀，以便進行對癥治療。
應告知患者，樂唯欣可能導致腹瀉。患者出現腹瀉時應向醫生報告，以便進行對癥治療。
應告知患者，樂唯欣會導致疲乏，一旦出現這種副作用，應避免駕駛任何交通工具或操作任何危險工具或機械。
骨髓抑制
兩項在美國和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進行的研究顯示，樂唯欣會導致98％的患者出現嚴重骨髓抑制（3-4級）（參見表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相關不良反應，其中嗜中性粒細胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級血小板減少癥以及機會性感染（巨細胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中國研究報告顯示，樂唯欣會導致92％的患者出現嚴重骨髓抑制（3-4級）（參見表2）；4例死亡患者均在致命事件發生過程中經歷骨髓抑制或重度感染。
出現治療相關的骨髓抑制時，應密切監測白細胞、血小板、血紅蛋白（Hgb）以及嗜中性粒細胞計數。在臨床試驗中，會每周檢查血細胞計數，大多數情況下，血液學指標的最低水平出現在開始治療后第3周。當發生骨髓抑制時，如果在下一個治療周期的第一天血液學參數未能恢復達標，則可能須延遲給藥。在開始下一個治療周期之前，嗜中性粒細胞絕對計數應≥1×109/L，血小板計數應≥75×109/L。（參見[用法用量]）
應告知患者，樂唯欣可能會導致白細胞計數、血小板計數以及紅細胞計數降低，應密切監測這些指標。告知患者，一旦出現呼吸急促、顯著疲乏、出血、發熱以及其他感染征狀，應立即報告。
感染
臨床試驗和上市后經驗中都有成年和兒科患者報告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用樂唯欣治療后發生骨髓抑制的患者更易于發生感染。對于那些接受樂唯欣治療后發生骨髓抑制的患者，如果出現感染的癥狀或體征，建議其就醫。
使用樂唯欣治療的患者有感染復發的風險，這些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨細胞病毒、結核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應針對感染和感染復發采取合適的措施（包括臨床和實驗室監測、預防和治療）。
輸注反應和嚴重過敏反應
在臨床試驗中，發生輸注反應較常見。癥狀包括發熱、寒戰、瘙癢和皮疹。罕見的情況下，可發生重度過敏反應以及類過敏反應，尤其在第2個治療周期及隨后治療中更易出現。給藥時需進行臨床監測，出現重度反應時應停止用藥。第一個治療周期后應詢問患者是否出現輸注反應的癥狀。發生3級或3級以上過敏反應的患者應停藥。對于此前曾發生1級或2級輸注反應的患者，在隨后治療周期中為防止出現重度過敏反應可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質激素。對于發生3級或4級輸注反應的患者，應考慮停藥。對于3級輸注反應，如臨床上合適，在考慮獲益、風險和支持性護理措施后，可考慮停藥。
應告知患者使用樂唯欣治療期間可能發生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現嚴重或惡化的皮疹或瘙癢，應立即報告。
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗過程中和上市后已有與樂唯欣治療相關的腫瘤溶解綜合征病例報告。通常在第一個治療周期內發生，不進行干預時可導致急性腎衰竭及死亡。預防措施包括：保持適當的體液容量；嚴密監測血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開始治療時，使用別嘌呤醇。但是，當樂唯欣和別嘌呤醇合并給藥時，有可能增加重度皮膚毒性的風險
皮膚反應
臨床試驗和上市后安全性報告中有致死和嚴重皮膚反應事件發生，包括毒性皮膚反應[Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應（DRESS）]、大皰型疹和皮疹。樂唯欣單藥使用、聯合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時均有發生。發生皮膚反應后，如果繼續接受樂唯欣治療時，反應可能進展，嚴重程度可能升高。對發生皮膚反應的患者進行密切監測。如果為重度或進展性反應，停止或中止樂唯欣治療。如果發生皮疹或瘙癢，建議患者立即報告。
肝臟毒性
已有與樂唯欣治療相關的致死和嚴重肝損傷病例報告。一些患者中，聯合治療、進展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素（參見[注意事項]）。大多數報告發生在開始治療的前三個月內。苯達莫司汀治療前和治療期間應監測肝功能指標。告知患者發生肝功能異常和嚴重肝毒性的可能性。如果出現肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯系醫生。
其他惡性腫瘤
有報告顯示，個別接受樂唯欣治療的患者發生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細胞白血病以及支氣管癌。
外滲性損傷
在上市后監測中有樂唯欣外滲的報告，導致患者因為紅斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進行樂唯欣輸注前，應確保靜脈輸液通路良好，并在使用樂唯欣后，監測靜脈輸注部位是否出現發紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。
胚胎-胎兒毒性
樂唯欣用于孕婦時可能對胎兒產生危害。小鼠及大鼠在器官發育期間單次腹腔內給予苯達莫司汀可導致胚胎吸收增加，骨骼及內臟畸形以及胎兒體重降低。（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

【樂唯欣孕婦及哺乳期婦女用藥】
樂唯欣用于妊娠女性時可能對胎兒產生危害。在懷孕動物給予單劑藥物時，可導致動物畸形。建議女性患者在接受樂唯欣治療期間和治療停止后3個月內避免妊娠。如果在妊娠期間使用樂唯欣，或者在接受樂唯欣治療時妊娠，則應當告知患者樂唯欣可能對胎兒造成的潛在危害。建議接受樂唯欣治療的男性患者在同期采用可靠的避孕措施。
未在妊娠女性中進行充分且具有良好對照的研究。如果患者在妊娠期間使用本藥，或者在使用樂唯欣期間妊娠，則應將樂唯欣對胎兒的潛在風險告知患者。
尚不清楚本藥是否可經乳汁分泌。由于許多藥物經乳汁分泌，且樂唯欣可能具有導致母乳喂養胎兒發生嚴重不良反應，動物研究顯示苯達莫司汀具有致癌性，因此，須權衡利弊，決定停止哺乳或是停藥。

【樂唯欣兒童用藥】
樂唯欣在兒童患者中使用的有效性尚未確定。
一項在43名兒童患者（年齡范圍1～19歲）中進行的I/II期試驗中，兒童患者中的安全性特征與在成人中觀察到的一致，未發現有新的安全性信號。給藥方案是在每個21天治療周期的第1天和第2天，通過靜脈輸注樂唯欣60分鐘，研究劑量為90和120mg/m2。在該兒童試驗中，分別對年齡為1～19歲（中位年齡為10歲）的5名和38名患者考察了劑量為90和120mg/m2下樂唯欣的藥代動力學。調整后的苯達莫司汀體表觀清除率幾何平均數為14.2L/h/m2。在靜脈輸注120mg/m260分鐘后的兒童患者中，苯達莫司汀的暴露量（AUC0-24和Cmax）與相同劑量下成人患者中的暴露量相似。

【樂唯欣老年用藥】
年齡<65歲患者和≥65歲患者的療效（整體緩解率和緩解持續時間）相似。不考慮年齡因素，所有176例患者中至少發生了1起不良反應。

【樂唯欣藥物相互作用】
尚未進行有關樂唯欣與其他藥物正式的藥代動力學相互作用研究。
苯達莫司汀的活性代謝物γ-羥基-苯達莫司汀(M3)和N-去甲基-苯達莫司汀(M4)均經過細胞色素P450CYP1A2形成。CYP1A2的抑制劑（如氟伏沙明、環丙沙星）有可能提高苯達莫司汀的血藥濃度，并降低苯達莫司汀活性代謝物的血藥濃度。CYP1A2的誘導劑（如奧美拉唑、吸煙）則有可能降低苯達莫司汀血藥濃度，并升高其活性代謝物的血藥濃度。如果需要與CYP1A2抑制劑或誘導劑合并用藥，應謹慎，或考慮使用其他替代藥物治療。
尚未對主動轉運系統在苯達莫司汀分布過程中的作用進行全面評價。體外試驗數據顯示，P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和/或其他流出載體可能具有轉運苯達莫司汀的作用。
體外試驗數據表明，苯達莫司汀不太可能通過人CYP同工酶CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5抑制代謝，或誘導細胞色素P450酶底物的代謝。

【樂唯欣藥物過量】
小鼠及大鼠靜脈注射鹽酸苯達莫司的半數致死量（LD50）為240mg/m2。毒性反應包括鎮靜、震顫、共濟失調、抽搐以及呼吸窘迫。
所有臨床用藥經驗中報告的最大單次給藥劑量為280mg/m2。采用該劑量治療的4例患者中，有3例于給藥后7～21天出現心電圖改變，認為這些改變具有劑量限制性。這些變化包括QT間期延長（1例患者）、竇性心動過速（1例患者）、ST段和T波背離（2例患者）和左前分支傳導阻滯（1例患者）。所有患者的心肌酶譜及射血分數均保持正常。
目前尚無針對樂唯欣用藥過量的特異性解毒劑。用藥過量的處理方法應包含一般性支持治療，例如監測血液學指標及心電圖。

【樂唯欣臨床試驗】
在中國開展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床研究
一項在中國惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中進行的單臂研究對樂唯欣的有效性進行了評價，102例利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療期間或治療之后發生疾病進展的中國患者接受治療。治療方案為苯達莫司汀單藥治療，靜脈輸注，給藥劑量120mg/m2，每21天1個治療周期，每個周期的第1天及第2天給藥，患者最多治療8個周期。研究過程中，這些患者的實際輸注持續時間大多在60到120分鐘之間，大約79％的輸注時間在90～120分鐘之間，少數情況下（0.3％）實際輸注持續時間超出了方案規定的持續時間（即未落在60～120分鐘范圍內）。
中位年齡為53歲，61％的受試者為男性，95％的受試者基線WHO體力狀態評分為0或1。主要的腫瘤亞型為濾泡性淋巴瘤(59％)、彌漫性小淋巴細胞性淋巴瘤(24％)以及邊緣帶淋巴瘤(17％)。全部102名患者都接受過既往化療（包括烷化劑治療），同時還都接受過利妥昔單抗治療。
有效性是基于盲態的獨立審核委員會（IRC）的評估，包括整體緩解率（完全緩解+部分緩解）以及緩解持續時間（DR）的概述見表5。
表5：非霍奇金淋巴瘤的療效數據*
在美國和加拿大開展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床試驗
在100例利妥昔單抗或含利妥昔單抗治療方案治療期間或治療結束后6個月內發生疾病進展的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中，完成了一項單臂研究對樂唯欣的療效進行了評價。如果患者在利妥昔單抗首次給藥（單藥治療）或末次給藥（維持方案或聯合治療）后6個月內復發，則將其納入本研究。所有患者均接受樂唯欣治療，每21天1個治療周期，各周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈注射給藥。患者最多治療8個周期。
患者中位年齡為60歲，65％的受試者為男性，95％的受試者基線WHO體力狀態評分為0或1。主要的腫瘤亞型為濾泡性淋巴瘤（62％）、彌漫性小淋巴細胞性淋巴瘤（21％）以及邊緣帶淋巴瘤（16％）。99％的患者此前曾接受化療，91％的患者此前曾接受烷化劑治療，97％的患者在首次給予（單藥治療）或末次給予（維持方案或聯合治療）利妥昔單抗后6個月內復發。
基于盲態獨立評審委員會（IRC）的判定結果確定療效，包括整體緩解率（完全緩解XxX未證實完全緩解XxX部分緩解）以及緩解持續時間（DR）的匯總見表6。
表6：非霍奇金淋巴瘤的療效數據*

【樂唯欣藥理毒理】
藥理作用
苯達莫司汀是一個含有類嘌呤苯并咪唑環的雙功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成親電的堿性基團，可與富電子的親核基團形成共價鍵，造成DNA鏈間交聯。這種雙功能的共價聯結可通過多種途徑導致細胞死亡。苯達莫司汀對靜止期和分裂期細胞均有活性。苯達莫司汀確切的作用機制尚不清楚。
毒理研究
遺傳毒性
苯達莫司汀Ames試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性。
生殖毒性
小鼠在器官形成期單次腹腔注射苯達莫司汀210mg/m2（70mg/kg），導致吸收胎增加、胎仔骨骼和內臟畸形率增加（露腦、腭裂、副肋、脊柱畸形），以及胎仔體重降低，該劑量未見母體毒性，未對更低劑量進行研究。小鼠于妊娠第7～11天多次腹腔注射苯達莫司汀，75mg/m2（25mg/kg）及以上劑量導致吸收胎增加，112.5mg/m2（37.5mg/kg）及以上劑量畸形率增加，結果與單次腹腔注射給藥類似。大鼠于妊娠第4、7、9、11或13天時單次腹腔注射苯達莫司汀120mg/m2（20mg/kg）及以上劑量，導致胚胎和胎仔死亡，表現為吸收胎增加和活胎減少，外部畸形[尾部、頭部和外部器官疝出（臍疝））和內部畸形（腎積水和腦積水）顯著增加。
致癌性
苯達莫司汀對小鼠有致癌性。雌性AB/Jena小鼠腹腔注射苯達莫司汀37.5mg/m2/天（12.5mg/kg/天）、75mg/m2/天（25mg/kg/天）連續4天，發生腹膜肉瘤；經口給予苯達莫司汀187.5mg/m2/天（62.5mg/kg/天）連續4天，發生乳腺癌和肺腺瘤。

【樂唯欣藥代動力學】
吸收
單次靜脈輸注鹽酸苯達莫司汀后，通常于輸注結束時達到Cmax。未針對苯達莫司汀的比例化劑量反應進行研究。根據成人NHL患者中開展的藥代動力學/藥效動力學結果，苯達莫司汀Cmax的升高將增加惡心的發生。
分布
體外試驗顯示，苯達莫司汀與人血清、血漿蛋白的結合率為94～96％，在1～50μg/ml時具有濃度依賴性。研究數據顯示，苯達莫司汀不太可能取代高蛋白結合藥物或為高蛋白結合藥物所取代。在10～100μg/ml時，苯達莫司汀在人血中的全血/血藥濃度比為0.84～0.86，提示苯達莫司汀在人紅細胞中自由分布。
在一項物料平衡研究中，血漿放射性水平比苯達莫司汀、γ-羥基苯達莫司汀(M3)和N-去甲基苯達莫司汀(M4)的血藥濃度持續時間更長。這表明存在苯達莫司汀衍生物（通過放射性同位素標記檢測），可被迅速清除，比苯達莫司汀及其活性代謝物具有更長的半衰期。
苯達莫司汀的平均穩態分布容積（Vss）約為20～25L。總放射性的平均穩態分布容積約為50L，表明苯達莫司汀和總放射性均未廣泛分布于組織中。
代謝
體外研究數據表明，苯達莫司汀主要經水解單羥基（HP1）和二羥苯達莫司汀（HP2）代謝，生成細胞毒性很低的代謝物。苯達莫司汀經CYP1A2主要形成兩種次要的活性代謝物M3和M4。但上述兩種代謝物的血藥濃度分別僅為母體化合物的1/10和1/100，提示細胞毒性主要是由苯達莫司汀引起。
人體物料平衡研究結果確證，苯達莫司汀可通過水解、氧化和結合途徑被廣泛代謝。
采用人肝臟微粒體進行的體外研究表明，苯達莫司汀并不能對CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5產生抑制作用。在原始培養人肝細胞中苯達莫司汀不會誘導CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A4/5酶的代謝。
排泄和消除
在癌癥患者中，靜脈輸注[14C]鹽酸苯達莫司汀后，總放射性的平均回收率約為劑量的76％。在尿液中回收了約50％，在糞便中回收了約25％。已確認尿液排泄是苯達莫司汀相對次要的清除途徑，在尿液中以苯達莫司汀形式回收約3.3％，以M3和M4在形式回收不到1％以HP2形式回收不到5％。
苯達莫司汀的人體清除率約為700ml/分鐘。按120mg/m2劑量，以1小時為輸液時間單次靜脈輸注苯達莫司汀后，患者的中位半衰期（t1/2）約為40分鐘。M3及M4的平均表觀終末清除t1/2分別約為3小時和30分鐘。按每個28天治療周期的第1天及第2天給藥的方案給予苯達莫司汀時，預期不會造成苯達莫司汀的血漿蓄積。
腎臟損害
在接受120mg/m2治療的患者中進行的苯達莫司汀群體藥代動力學分析顯示，腎臟損害（肌酐清除率為30～80ml/分鐘，N=31）對苯達莫司汀的藥代動力學無顯著影響。未在肌酐清除率<30ml/分鐘的患者中開展研究。
應謹慎理解上述結果，伴有輕度或中度腎臟損害的患者應慎用。肌酐清除率<40ml/分鐘的患者不應使用苯達莫司汀。
肝損傷
在接受120mg/m2治療的患者中進行的苯達莫司汀群體藥代動力學分析顯示，輕度肝損傷（總膽紅素≤正常值上限，AST≥正常值上限～2.5倍正常值上限，和/或ALP≥正常值上限～5.0倍正常值上限，N=26）對苯達莫司汀的藥代動力學無顯著影響。未就中度或重度肝損傷患者進行研究。
應謹慎理解上述結果，伴有輕度肝損傷的患者應慎用。中度（AST或ALT2.5～10倍正常值上限，總膽紅素1.5～3倍正常值上限）或重度（總膽紅素>3倍正常值上限）肝損傷的患者不應使用苯達莫司汀。
年齡的影響
對31～84歲患者的苯達莫司汀暴露情況（以血藥濃度時間曲線下面積[AUC]以及峰濃度[Cmax]衡量）進行了研究。在年齡<65歲患者以及≥65歲患者之間，苯達莫司汀的藥代動力學（AUC和Cmax）沒有顯著差異。
性別的影響
男性與女性患者之間的苯達莫司汀藥代動力學相似。
種族的影響
尚不明確種族是否對苯達莫司汀的安全性和有效性產生影響。
對15名以120mg/m2劑量水平進行靜脈輸注的中國受試者的苯達莫司汀藥動學特征進行研究，實際輸注時間中位數為105分鐘（70～120分鐘）。整個輸注給藥期間，血漿苯達莫司汀濃度持續升高，在輸注中點和結束時達到最大值，隨后以多相方式下降。濃度-時間曲線和獲得的苯達莫司汀全身暴露量（平均血漿AUC0-∞）與非中國人群相當。苯達莫司汀的平均血漿清除率為392ml/min/m2，平均Vss為13.6L/m2，表明苯達莫司汀的血漿清除率較高，并不會輕易分布至細胞外隙。亦觀察到M3和M4的循環水平，但濃度遠低于母體苯達莫司汀。總體而言，中國患者中苯達莫司汀的藥代動力學特征與已知的苯達莫司汀藥代動力學特征一致。
基于交叉比較研究，按相同劑量給藥時，日本受試者（n=6）的平均暴露量較非日本受試者高40％。日本受試者接受樂唯欣治療時安全性以及療效方面的差異顯著性尚未確定。
心臟電生理學
共53名患有惰性非霍奇金淋巴瘤和套細胞淋巴瘤的患者在第1個治療周期的第1天，靜脈輸注劑量為375mg/m2的利妥昔單抗，隨后靜脈輸注劑量為90mg/m2/日的苯達莫司汀30分鐘，考察苯達莫司汀對QTc間期的影響。在輸注后1小時內，未檢出平均變化大于20毫秒的情況。未評估1小時后對QT間期有延遲影響的可能性。

【樂唯欣貯藏】
遮光，25℃以下保存。

【樂唯欣有效期】
18個月

【樂唯欣執行標準】
國家藥品監督管理局標準YBH02672019

【樂唯欣批準文號】
國藥準字H20193368

【樂唯欣生產企業】
正大天晴藥業集團股份有限公司