百濟新特藥房提供培門冬酶注射液(艾陽)說明書，讓您了解培門冬酶注射液(艾陽)副作用、培門冬酶注射液(艾陽)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，培門冬酶注射液(艾陽)說明書如下:

【艾陽藥品名稱】
通用名稱：培門冬酶注射液
英文名稱：PegaspargaseInjection
漢語拼音：PeimendongmeiZhusheye

【艾陽成份】
艾陽主要成份為培門冬酶，培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數量的活化態聚乙二醇（PEG）5000通過共價結合而制得的酶制劑。艾陽所用起始原料門冬酰胺酶生產菌為大腸桿菌（E.coli）。

【艾陽性狀】
艾陽為無色澄明液體，微有乳光。

【艾陽適應癥】
艾陽可用于兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。
與左旋門冬酰胺酶一樣，艾陽一般被用于聯合化療，推薦與長春新堿,潑尼松和柔紅霉素聯合使用。艾陽目前尚無單藥使用臨床研究信息。

【艾陽規格】
5ml∶3750IU

【艾陽用法用量】
用量：聯合使用時，艾陽推薦劑量為2500IU/m2，肌肉注射，每14天給藥一次。
用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應少于2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應在多個部位注射。
使用注意：如果出現嚴重急性過敏反應，則需立即停止使用艾陽。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。
只要溶液和容器許可，注射用藥品都應該在使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、污點，須扔掉該藥品。
如果艾陽已經被冷結成冰、或室溫放置了48小時以上、或振搖、或劇烈的攪動過，則不能再使用。

【艾陽不良反應】
因為臨床試驗在非同等條件下進行，以下臨床試驗觀察到的不良反應發生率不能與其他臨床試驗不良反應發生率進行直接比較，而且也不能代表艾陽臨床實際應用所觀察的不良反應發生率。
國外臨床研究經驗
美國Enzon公司生產的Oncaspar?也系左旋門冬酰胺酶經PEG修飾制得的酶制劑（所用起始原料門冬酰胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產，生產菌為大腸桿菌）。其臨床試驗中最常見的不良反應有過敏反應，高血糖癥，中樞神經系統（CNS）血栓，凝血功能異常,轉氨酶升高，高膽紅素血癥等。

急性淋巴細胞白血病的一線治療
下列不良反應資料從Oncaspar?2項臨床研究中獲得，研究內容為標危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為多藥聯用一線治療方案中的一個組份。研究1是一個隨機（1：1），陽性藥對照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1～9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機分在不同的Oncaspar?治療組，48例（81％）接受3個劑量的Oncaspar?，6例（10％）接受2個劑量，4名（7％）接受1個劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。

研究2是一個正在進行的多因素設計的臨床研究，患者接受Oncaspar?治療，其中Oncaspar?作為不同的多藥聯用一線治療方案中的一個組份。總共2770名患者而獲得中期安全性數據。受試者的中位年齡為4歲（1～10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個試驗設計中，Oncaspar?的給藥方案在不同治療組有所不同，Oncaspar?間歇給藥時間最多達10個月。

在研究1中，收集按照兒童腫瘤協作組(CCG)毒性和并發癥標準確定3～4級非血液性不良反應和門冬酰胺酶導致的特定的不良反應信息。每個治療組每個患者3～4級的嚴重程度的毒性反應列于表1中。

研究2中僅收集按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版規定的3～4級非血液學毒性。在這個研究中，每個患者在接受Oncaspar?治療的過程中發生的不良反應及發生率為：轉氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經系統血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導致3人死亡。

經治的急性淋巴細胞白血病復發治療

不良反應信息從5個臨床試驗獲得，其中包括174名接受Oncaspar?作為單藥治療或聯合治療的復發的急性淋巴細胞白血病患者。除了臨床的過敏反應，在經治復發的急性淋巴細胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反應特點與上述報告的病例是類似的（見表2）。Oncaspar?在患者最常見的不良反應是過敏反應，轉氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴重的不良反應是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。

◇臨床過敏反應

臨床過敏反應包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、局部紅斑或腫脹，全身性風疹和皮疹。

急性淋巴細胞白血病的一線治療

研究1中58名Oncaspar?治療的患者，2名（3％）患者發生臨床過敏反應。一名患者發生1級過敏反應，另一例患者產生3級麻疹。二例都發生在研究中延遲的強化治療階段（見表2）。


經治的急性淋巴細胞白血病復發治療

在62名復發的和以前對門冬酰氨酶出現高敏反應的患者中，35名（56％）對天然大腸桿菌門冬酰氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬酰氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產生了臨床過敏反應(見表2)。在112名對左旋門冬酰氨酶沒有高敏史的復發急性淋巴性白血病患者中，11個（10％）患者對Oncaspar?產生臨床過敏反應(見表2)。

◇免疫原性

和所有藥用蛋白質藥物一樣，這類產品有免疫原性。免疫原性按照產品結合和/或中和抗體的能力進行定義。在研究1中，Oncaspar?治療的患者用酶聯免疫法（ELISA）評估與抗體的結合力。方案定義的事件反應率為：誘導期高滴度抗體形成為2％（n＝48）,延遲強化治療1期為10％（n＝50），和延遲強化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的信息確定抗體的產生是否與臨床過敏反應的危險性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關。

檢測抗體形成高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對Oncaspar?產生抗體的幾率和其他藥物產生抗體的幾率進行比較可能會產生誤導。

◇國內臨床試驗經驗

在中國135例初治標危和高危急性淋巴細胞白血病兒童(3～18歲)患者進行的臨床試驗中，對培門冬酶與左旋門冬酰胺酶聯合化療的安全性進行了比較。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關的不良反應以及3～4級不良反應發生情況見表3



【艾陽禁忌】
以下患者禁用：
1．對培門冬酶有嚴重過敏史患者。
2．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現過急性血栓癥者。
3．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現胰腺炎患者。
4．既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現嚴重出血事件者。

【艾陽注意事項】
警告
艾陽必須在有腫瘤化療經驗以及對艾陽有使用經驗的醫生指導下進行治療。應盡可能使用同一廠家生產的產品。如需更換，應慎重考慮不同產品之間可能存在的差異，請與企業聯系，謹遵醫囑使用。
①過敏性反應和急性過敏反應
接受培門冬酶治療的患者可能發生急性過敏反應；尤其有過左旋門冬酰胺酶過敏史的患者幾率更高。給藥后應在復蘇裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時以防發生過敏反應。患者發生嚴重急性過敏反應時應停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。
②血栓嚴重血栓現象,包括矢狀竇血栓可能發生在培門冬酶給藥患者身上。發生時應停止使用該藥。
③胰腺炎給予培門冬酶可發生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的征兆。發生時停止使用該藥。
④葡萄糖耐量降低給予培門冬酶可發生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。
⑤凝血障礙給予培門冬酶的患者或可發生凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，低纖維蛋白原血癥等凝血相關現象。給藥期及給藥后應定期檢測相關凝血參數是否超過基線。對于有急性凝血征兆的患者在給藥前應用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。
使用注意事項：
1艾陽冷凍結冰后不能使用。冷凍后藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經消失。
2使用前通過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、污點、須扔掉該藥品。

【艾陽孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
培門冬酶沒有進行動物生殖毒性研究。目前不知培門冬酶在孕婦是否會導致胎兒傷害，以及是否影響生殖能力。培門冬酶應該在明確必須給藥的情況應用于妊娠婦女。
哺乳
培門冬酶是否分泌于人類的乳汁中不得而知。因為許多藥物會分泌到乳汁中，并且培門冬酶對哺乳幼兒有潛在的危害，要根據藥物對母親的重要性來權衡是否對哺乳母親使用藥物治療。

【艾陽兒童用藥】
支持艾陽注冊的臨床試驗主要在18歲以下患者中進行，具體見[臨床試驗]和[不良反應]項。

【艾陽老年用藥】
培門冬酶沒有進行65歲或更大年齡患者的臨床研究，尚不明確老年患者的反應是否與兒童或年青患者存在差異。

【艾陽藥物過量】
國外文獻報道，三名患者靜脈注射Oncaspar?10,000IU/m2。1位患者出現輕度肝酶增加。1位患者在開始注射10分鐘后出現皮疹，通過使用抗組胺藥物和減慢輸注速度得到控制。另1位患者未出現任何副反應。

【艾陽臨床試驗】
◇國外臨床研究
急性淋巴細胞白血病的一線治療臨床研究
在一項開放、多中心、隨機、陽性藥對照的試驗中評價了Oncaspar?的安全性和有效性。該試驗中入組了118位先前未曾治療過的1～9歲的標危的急性淋巴細胞白血病患者，隨機分為Oncaspar?組和大腸桿菌左旋門冬酰胺酶組（聯合治療方案的組分之一）進行治療。Oncaspar?的劑量為2500IU/m2，于為期4周的誘導期第3天以及兩個為期8周的強化治療期第3天進行肌肉注射。天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥劑量為6000IU/m2，在誘導期每周給藥3次，連續3周；在兩個延遲強化治療期分別給藥6次。
主要療效指標是檢測Oncaspar?組和大腸桿菌左旋門冬酰胺酶組患者血清門冬酰胺濃度水平（減少的程度和時間長短）。達到指定門冬酰胺的目標濃度是≤1μM。兩個臨床研究組患者在三個治療階段達到這個目標濃度的比例是一樣的。
在兩個組別各個不同的治療階段，血清門冬酰胺濃度都是在門冬酰胺酶給藥后4日內下降，并且在隨后3周門冬酰胺仍保持低濃度。藥物治療誘導期血清中門冬酰胺的濃度見圖1。在強化治療期門冬酰胺耗竭的模式和誘導期藥物耗竭的模式是相似的。

注意：培門冬酶的劑量為2500IU/m2，于為期4周的誘導期第3天進行肌肉注射。天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥劑量為6000IU/m2，在誘導期每周給藥3次，連續3周共9次。

對50例誘導期患者腦脊液中門冬酰胺濃度進行了檢測。腦脊液中門冬酰胺從給藥前3.1μM下降到Oncaspar?給藥后第4±1天的1.7μM，第21±1天的1.5μM。這些情況和天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥后是類似的。兩個給藥組3年無事件生存期約為80％，結果類似。該研究方案中事先沒有設計評價無事件生存期的差別。

對門冬酰胺酶高敏的患者臨床研究
在4項開放的研究中，包括了42名對左旋門冬酰胺酶產生臨床過敏、多次復發的急性白血病患者（39％為急性淋巴細胞白血病），對Oncaspar?的安全性和有效性進行了評價。對左旋門冬酰胺酶高敏的定義為天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶給藥后產生全身性皮疹、風疹、支氣管痙攣、喉水腫、低血壓、局部紅斑或腫脹，大于2公分，持續至少10分鐘。所有接受Oncaspar?治療的患者進行肌肉或靜脈注射，劑量為2000，2500IU/m2，每14天給藥1次。Oncaspar?作為單藥治療或者聯合治療的一個組份。再次誘導治療的總反應率為50％（95％的可信區間為35％～65％），36％完全緩解，14％部分緩解。這個結果與急性淋巴細胞白血病患者接受含大腸桿菌左旋門冬酰胺酶的聯合二線化療的總反應率是類似的。Oncaspar?單藥治療也觀察到抗腫瘤活性。在9個復發的或對天然大腸桿菌左旋門冬酰胺酶高敏的成人和兒童急性淋巴性白血病患者中，有3個患者產生反應（1個完全緩解，2個部分緩解）。

◇國內臨床研究

在中國兒童患者中進行了一項多中心、單盲、隨機、陽性對照的臨床研究。共入組131例初治的標危及高危的兒童急性淋巴細胞白血病患者，男性84例，女性47例，年齡3～18歲，隨機分為培門冬酶聯合化療試驗組（簡稱試驗組）和天然的左旋門冬酰胺酶聯合化療對照組（簡稱對照組）。試驗組65例，對照組66例,依據《血液學診斷及療效標準》（第二版張之南）進行診斷和療效判定。培門冬酶的劑量為2500IU/m2，第10,24天肌肉注射給藥，左旋門冬酰胺酶的劑量為6000IU/m2，第10，12，14，16，18，20天靜脈滴注給藥;均聯合長春新堿、潑尼松、及柔紅霉素（柔紅霉素,靜脈滴注，30mg/m2/次，第8、9天給藥,標危組共2次，高危組共4次；長春新堿,最大2mg靜脈滴注，2mg/m2/次，第8、15、22、29天給藥共4次；潑尼松,口服，40mg/m2，最大60mg/d，第1～35天給藥，共4周）。結果試驗組與對照組間緩解率比較，差異無統計學意（見表4）。

【艾陽藥理毒理】
藥理作用
培門冬酶通過選擇性耗竭血漿中的門冬酰胺而殺傷白血病細胞。這些白血病細胞由于缺乏門冬酰胺合成酶不能合成門冬酰胺，而需依賴外來的門冬酰胺存活。通過門冬酰胺酶來耗竭血液中的門冬酰胺，可以殺死白血病細胞。然而正常細胞由于含有門冬酰胺合成酶，不缺乏門冬酰胺，較少受藥物的影響。
毒理研究
·培門冬酶尚未進行動物長期致癌性試驗。
·培門冬酶尚未進行致突變的研究。在沙門氏菌Ames試驗中，沒有觀察到藥物的致突變作用。
·培門冬酶尚未進行生殖毒性試驗。

【艾陽藥代動力學】
◇國外藥代動力學研究
藥代動力學的評估是基于門冬酰胺酶的酶活性檢測進行的。在研究1中(見[不良反應]項)34例新診斷的標危兒童患者研究了肌肉注射Oncaspar?2500IU/m2的藥代動力學。消除半衰期在誘導期患者為5.8天。在延遲強化階段1和延遲強化階段2中得到的消除半衰期與上述結果相似。在誘導期、延遲強化階段1和延遲強化階段2患者檢測發現，連續20天，在多于90％的試驗病人樣品中，藥物濃度大于0.1IU/ml。
在3項藥代動力學研究中，37例急性淋巴細胞白血病復發患者每兩周肌肉注射一次2500IU/m2。結果顯示在9例對大腸桿菌左旋門冬酰胺酶高敏的患者血漿半衰期為3.2±1.8天，在28例對大腸桿菌左旋門冬酰胺酶非高敏的患者血漿半衰期為5.7±3.2天。在9例對大腸桿菌左旋門冬酰胺酶高敏的患者AUC為9.5±4.0IU/ml/天，在對大腸桿菌左旋門冬酰胺酶非高敏的患者血漿AUC為9.8±5.9IU/ml/天。
在對新診斷的兒童急性淋巴細胞白血病的研究中，給病人肌肉注射Oncaspar?(2500IU/m2)，大腸桿菌左旋門冬酰胺酶(25000IU/m2)，或Erwinia左旋門冬酰胺酶(25000IU/m2)，三種形式的左旋門冬酰胺酶的血漿半衰期分別如下表5：


◇國內藥代動力學研究

使用免疫測試法(BA-EIA)，在11例中國急性淋巴細胞白血病兒童患者（男7人，女4人）中進行了培門冬酶藥代動力學研究。在肌肉注射2500IU/m2培門冬酶注射液（每2周給藥一次，共給藥2次）后的血清樣品中，定量檢測培門冬酶濃度，得到血清藥物濃度-時間曲線，獲得相關的藥代動力學參數如下表6:

【艾陽貯藏】
遮光、密閉，在2～8℃處保存，避免冷凍結冰。

【艾陽包裝】
西林瓶包裝，1瓶/盒。

【艾陽有效期】
18個月。

【艾陽執行標準】
YBH00252009

【艾陽批準文號】
國藥準字H20090015

【艾陽生產企業】
企業名稱：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
生產地址：連云港市經濟技術開發區黃河路38號