【齊倍安適應(yīng)癥】
齊倍安適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。
齊倍安為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)效據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液治療臨床獲益。
【齊倍安用法用量】
齊倍安須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用
推薦劑量
齊倍安采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為5mg/kg,，每3周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。已觀察到接受齊倍安治療腫瘤的非典型療效反應(yīng)(例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或者出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小):如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用齊倍安治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案請(qǐng)見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見(注意事項(xiàng))。
表1齊倍安推薦的治療調(diào)整方案
特殊人群
肝功能不全
目前齊倍安尚無針對(duì)中度或重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù),中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用齊倍安，無需調(diào)整劑量。
腎功能不全
目前齊倍安在重度腎功能不全患者中的研究數(shù)據(jù)較少，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用齊倍安，無需調(diào)整劑量。
兒童人群
尚無齊倍安在18歲以下兒童和青少年患者中的臨床試驗(yàn)資料。
老年人群
老年人(≥65歲)患者建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，無需調(diào)整劑量。
給藥方法
齊倍安應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。靜脈滴注宜在約30-60分鐘內(nèi)完成。齊倍安不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。
使用、處理與處置的特別說明:
請(qǐng)勿搖晃藥瓶。
抽取所需要體積的艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(5mg/kg)，緩慢注入到0.9％氯化鈉的輸注液
中，配制成濃度為1~10mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻后靜脈滴注。
艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液應(yīng)在稀釋/混合后立即使用。如果齊倍安稀釋液不能立即使用，
配制完的稀釋液到完成輸注的總存儲(chǔ)時(shí)間室溫(30℃以下)不應(yīng)超過8小時(shí)或2~8℃不應(yīng)超過
24小時(shí)。給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒或變色的情況。齊倍安是一種無色至淡黃色，澄清至微帶乳光的液體。如觀察到可見顆粒或沉淀，應(yīng)丟棄藥瓶。
輸注時(shí)所采用的精密輸液管必須配有一個(gè)無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑
0.2μm)。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。
齊倍安不得由同一輸液器與其他藥物同時(shí)給藥。
齊倍安僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。
【齊倍安注意事項(xiàng)】
免疫相關(guān)不良反應(yīng)
發(fā)生在齊倍安治療期間及停藥以后，可能累及多個(gè)組織器官。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷齊倍安治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停齊倍安使用(參見[用法用量])。對(duì)于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予1~2mg/kg/日強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤I級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮皮質(zhì)類固醇治療后惡化或無改善，則應(yīng)增加
非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
齊倍安給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外內(nèi)分泌疾病)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)未改善到0~1級(jí)(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/日強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受齊倍安單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎報(bào)告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、呼吸急促、胸部不適、咳嗽、發(fā)熱及缺氧等，以及影像學(xué)異常改變(例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤)。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎時(shí)應(yīng)暫停齊倍安治療，發(fā)生3級(jí)、4級(jí)免疫相關(guān)性肺炎時(shí)應(yīng)永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性胃腸道毒性
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關(guān)性胃炎、腹瀉及結(jié)腸炎的報(bào)告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有免疫相關(guān)性胃炎、結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹瀉、腹痛、腹部不適、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停齊倍安治療，4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎應(yīng)永久停藥(參見[用法用量])。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。
免疫相關(guān)性肝炎
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎的報(bào)告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個(gè)月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止齊倍安治療。(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
已經(jīng)在齊倍安中觀察到重度內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎、垂體炎(包括垂體功能減退)、腎上腺功能不全(包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全)、糖尿病(參見[不良反應(yīng)])。
應(yīng)監(jiān)測患者是否有內(nèi)分泌疾病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能和垂體功能改變(治療開始時(shí)、治療過程中定期以及臨床評(píng)估提示需要時(shí))。患者可能出現(xiàn)疲乏、頭痛、發(fā)熱、精神狀態(tài)改變、食欲減退、惡心和嘔吐，或可能類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。
甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能減退
在接受齊倍安治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報(bào)告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3-4級(jí)甲狀腺功能減退和癥狀性2-4級(jí)甲狀腺亢進(jìn),應(yīng)暫停齊倍安治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。
如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停齊倍安并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始齊倍安治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治�?br/>高血糖癥及1型糖尿病
在接受齊倍安治療的患者中有高血糖癥或糖尿病的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對(duì)于血糖控制不好的1型糖尿病，應(yīng)暫停齊倍安，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對(duì)于危及生命的4級(jí)糖尿病，須永久停用齊倍安。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量]).
高血糖癥及1型糖尿病
在接受齊倍安治療的患者中有高血糖癥或糖尿病的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對(duì)于血糖控制不好的1型糖尿病，
應(yīng)暫停齊倍安，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對(duì)于危及生命的4級(jí)糖尿病，須永久停用齊倍安。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。
垂體炎
在接受齊倍安治療的患者中有垂體炎的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對(duì)于癥狀性2-3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于危及生命的4級(jí)垂體炎，必須永久停用齊倍安。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
在接受齊倍安治療的患者中有腎上腺功能不全的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停齊倍安治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對(duì)于3-4級(jí)腎上腺功能不全必須永久停用齊倍安。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])，主要表現(xiàn)為各式皮疹及皮膚瘙癢。應(yīng)監(jiān)測患者的重度皮膚不良反應(yīng)，并應(yīng)排除其他病因。對(duì)1級(jí)或2級(jí)皮疹，可繼續(xù)齊倍安治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級(jí)皮疹、疑似SJS或TEN時(shí)應(yīng)暫停齊倍安治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部或全身皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)皮疹、確診SJS或TEN時(shí)應(yīng)永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性心肌炎
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報(bào)告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，對(duì)于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因并排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級(jí)心肌炎時(shí)，應(yīng)暫停齊倍安治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復(fù)至0-1級(jí)后能否重新開始齊倍安治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)心肌炎的患者應(yīng)永久停藥，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等(參見[用法用量]).
免疫相關(guān)性胰腺毒性
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關(guān)性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相關(guān)性胰腺炎的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)脂肪酶和淀粉酶(治療開始時(shí)、治療期間定期以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí))及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行定期監(jiān)測。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級(jí)或3級(jí)胰腺炎時(shí)，應(yīng)暫停齊倍安治療。發(fā)生4級(jí)胰腺炎或任何級(jí)別復(fù)發(fā)的胰腺炎時(shí)，應(yīng)永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性腎毒性
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)在定期(每個(gè)月)監(jiān)測
腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2級(jí)血肌酐升高應(yīng)暫停齊倍安治療。3級(jí)或4級(jí)血肌酐升高應(yīng)永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
此外，在接受齊倍安單藥治療的患者中報(bào)告了其他有臨床意義的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，包括貧血、血小板減少癥、骨骼肌肉毒性、其他血液毒性、結(jié)膜炎、口腔粘膜炎。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也
對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，除非表1另有規(guī)定，首次發(fā)生2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停齊倍安治療，需要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療，對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外內(nèi)分泌疾病)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止齊倍安治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。
應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)提示有ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀(如呼吸困難，低氧血癥，可伴有咳嗽和低熱，胸部X線/CT示彌漫陰影)。確診患有ILD/非感染性肺炎的患者應(yīng)立即中斷齊倍安治療，并及時(shí)給予支持性治療，如果沒有發(fā)現(xiàn)其他ILD/非感染性肺炎的潛在病因，則應(yīng)永久停藥(參見[用法用量])。
異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥
報(bào)告了未曾在齊倍安治療中觀察到的其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。
在抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需要評(píng)估同種異體HSCT之前或之后使用齊倍安治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受齊倍安治療的患者中有重度輸液反應(yīng)的報(bào)告，包括超敏反應(yīng)和過敏性休克。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、瘙癢、皮疹、低血壓和低氧血癥等。對(duì)于發(fā)生1級(jí)輸液反應(yīng)的患者，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受齊倍安治療。發(fā)生2級(jí)輸液反應(yīng)者，可降低滴速或暫停給藥，可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)時(shí)可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。發(fā)生3級(jí)及以上輸液相關(guān)反應(yīng)時(shí)須立即停止輸液并永久停止齊倍安治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?參見[用法用量])。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚未開展過對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響研究。齊倍安有乏力的不良反應(yīng)，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用齊倍安，直至確定齊倍安不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，齊倍安不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。齊倍安不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
【齊倍安禁忌】
對(duì)本說明書[成份]項(xiàng)下的活性成份和輔料過敏反應(yīng)的患者禁用。
【齊倍安性狀】
齊倍安為無色至淡黃色、澄清至微帶乳光液體。
【齊倍安有效期】
18個(gè)月。
【齊倍安批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字S20240044
齊倍安為附條件批準(zhǔn)上市。
【齊倍安生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:齊魯制藥有限公司
生產(chǎn)地址:山東省濟(jì)南市高新區(qū)旅游路8888號(hào)
郵政編碼:250100
電話號(hào)碼:400-127-7799
傳真號(hào)碼:0531-83126288
網(wǎng)址:www.qilu-pharma.com