【賽可瑞適應癥】
克唑替尼膠囊可用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。克唑替尼膠囊可用于ROS1陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
【賽可瑞用法用量】
患者選擇賽可瑞必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機構中并在特定的專業(yè)技術人員指導下使用。服用賽可瑞前，必須獲得經(jīng)充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性或ROS1陽性評估結果。推薦劑量克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，與食物同服或不同服，直至疾病進展或患者無法耐受。膠囊應整粒吞服。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于6小時。如果在服藥后嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。發(fā)生不良反應時的劑量調整推薦的減少劑量方法如下：第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服。發(fā)生不良反應時克唑替尼膠囊的劑量減少指南參見表1和表2。應在每月和有臨床需求時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3或4級異常或發(fā)燒或感染時，應增加監(jiān)測頻度。肝損害患者克唑替尼主要在肝臟代謝。肝損害患者應謹慎使用克唑替尼進行治療（見表2和[注意事項]、[不良反應]、[藥代動力學]）。根據(jù)NCI的分類，對于輕度肝損害患者（AST>ULN且總膽紅素≤ULN，或AST為任何值且總膽紅素>ULN但≤1.5倍ULN），無需調整克唑替尼起始劑量。對于中度肝損害患者（AST為任何值，總膽紅素>1.5倍ULN且≤3倍ULN），推薦的克唑替尼起始劑量為200mg每天兩次。對于重度肝損害患者（AST為任何值，總膽紅素>3倍ULN），推薦的克唑替尼起始劑量為250mg每天一次（見[藥代動力學]）。尚未在肝損害患者中研究如何根據(jù)Child-Pugh分類調整克唑替尼劑量。腎損害患者根據(jù)群體藥代動力學分析，對輕度(肌酐清除率[CLcr]為60至89ml/分鐘)和中度([CLcr]為30至59ml/分鐘)腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷([CLcr]小于30ml/分鐘)患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250mg，口服，每日一次。(見[藥代動力學]項下“特殊人群”)合用CYP3A強抑制劑時的劑量調整避免合并使用CYP3A強抑制劑。若無法避免合并使用CYP3A強抑制劑，應減少克唑替尼膠囊劑量至250mg口服，每天一次（見[藥物相互作用]）。停止使用CYP3A強抑制劑后，恢復克唑替尼膠囊劑量至使用CYP3A強抑制劑前的水平。
【賽可瑞注意事項】
ALK陽性和ROS1陽性情況的評估對患者是否為ALK陽性或ROS1陽性進行評估時，必須選擇經(jīng)充分驗證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結果。肝毒性在臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1719例患者中有2例(0.1％)發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應。10例接受克唑替尼膠囊治療的患者(＜1％)出現(xiàn)了ALT或AST升高大于或等于正常值上限3倍同時總膽紅素升高大于或等于正常值上限2倍而堿性磷酸酶正常。分別有187名(11％)和95名(5.7％)患者的ALT和AST升高大于正常值上限5倍。17例患者(1.0％)因轉氨酶升高而需要永久停藥。轉氨酶升高通常發(fā)生在治療的前2個月內(nèi)。肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次，之后每月檢測一次，并且根據(jù)臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測轉氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。(見[用法用量]和[不良反應])間質性肺病(非感染性肺炎)接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在臨床試驗中(n=1719)，50例(2.9％)接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級別的ILD，18例(1.0％)患者出現(xiàn)了3級或4級ILD、8例(0.5％)患者出現(xiàn)了致命性間質性肺病。根據(jù)獨立審查委員會(IRC)對ALK陽性非小細胞肺癌患者(N=1669)的評估，20例(1.2％)患者出現(xiàn)ILD/肺炎，包括10例(＜1％)出現(xiàn)致命性結果的患者。這些事件通常發(fā)生在開始接受克唑替尼膠囊治療后的最初3個月內(nèi)。另外，如果患者有間質性肺病/肺炎指征，應監(jiān)測其肺部癥狀。如果懷疑出現(xiàn)間質性肺病/肺炎，應暫停賽可瑞治療。鑒別診斷間質性肺病樣疾病時(如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張)應考慮藥物誘導的間質性肺病/肺炎。應排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關的ILD/非感染性肺炎，應永久停止克唑替尼的治療(見[用法用量]及[不良反應])。QT間期延長接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)QTc間期延長(見[用法用量]和[藥代動力學])，可導致室性心動過速(如：尖端扭轉型室性心動過速)或猝死的風險增加。在臨床試驗中，通過對心電圖自動記錄的評估發(fā)現(xiàn)，1616例患者中有34例(2.1％)QTcF≥500ms(采用Fridericia法校正QT)，1582例患者中有79例(5.0％)QTcF相比基線的增加≥60ms。先天性長QT綜合征患者應避免服用克唑替尼膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異常患者，以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT間期延長藥物的患者，使用賽可瑞治療時應定期監(jiān)測其心電圖、電解質和腎功能。服用賽可瑞時，應盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測ECG和電解質(如：血鈣、鎂、鉀)，并建議定期監(jiān)測ECG和電解質，尤其是在開始治療時出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。QTc大于500ms或與基線相比的變化大于或等于60ms并伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2個單獨的ECG上QTc大于500ms的患者應暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復至QTc小于或等于480ms，然后繼續(xù)按表2中描述的減少劑量(見[用法用量]和[藥代動力學])。心動過緩接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現(xiàn)有癥狀的心動過緩(如：暈厥、頭暈、低血壓)。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的1719例患者中有219名(12.7％)，出現(xiàn)心動過緩。2.4％接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了3級暈厥，而接受化療的患者為0.6％。另外也報告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對心率下降產(chǎn)生全面影響。盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物(如β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛)同時使用。應定期監(jiān)測心率和血壓。如果出現(xiàn)不會危及生命的癥狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，重新評估合并用藥，并調整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合并用藥有關，應暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，如果可以停用或調整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊250mg，每日一次(見[用法用量]和[不良反應])。嚴重視力喪失在所有臨床試驗中，4級視野缺損伴視力喪失的發(fā)生率為0.2％(4/1719)。根據(jù)報告，視神經(jīng)萎縮和視神經(jīng)障礙是視力喪失的潛在原因。新發(fā)嚴重視力喪失(單眼或雙眼最佳矯正視力小于20/200)的患者應停用克唑替尼。對新發(fā)嚴重視力喪失進行眼科評估，包括最佳矯正視力、視網(wǎng)膜照相、視野、光學相干斷層掃描(OCT)和其他適當?shù)脑u估。尚無足夠的信息可以描述嚴重視力喪失患者繼續(xù)使用克唑替尼的風險，決定繼續(xù)使用克唑替尼時應考慮對患者的潛在益處。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，建議進行眼科檢查(見[不良反應])。胚胎毒性根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用后可能會給胎兒帶來傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服克唑替尼(暴露量與人類最大推薦劑量時觀察到的暴露量相近)后導致了胚胎毒性和胎仔毒性。應告知妊娠婦女賽可瑞對胎兒的潛在風險。應告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少45天內(nèi)使用有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。有些男性患者具有有生育能力的女性伴侶，應告知男性患者在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少90天內(nèi)使用避孕套(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理])。ALK檢測2013年6月發(fā)布的《中國間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》(2013版)、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》(2013版)推薦，目前針對ALK融合基因檢測常用的方法主要有3種：熒光原位雜交(FISH)、基于聚合酶鏈反應(PCR)擴增基礎上的技術和針對融合蛋白表達的免疫組織化學法(IHC)。應根據(jù)目前ALK融合基因檢測各種方法的優(yōu)缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。在研究A8081005、A8081007、A8081014及A8081029中使用的是雅培貿(mào)易(上海)有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)(VysisALKBreakApartFISHProbeKit)。在中國，羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司的Ventanaanti-ALK抗體診斷試劑盒(免疫組織化學法)、雅培貿(mào)易(上海)有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的EML4-ALK融合基因檢測試劑盒(熒光PCR法)均已經(jīng)獲得CFDA批準用于ALK融合基因的檢測。ROS1檢測在研究A8081063研究中使用的是廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的AmoyDx?人類ROS1基因融合檢測試劑盒(熒光PCR法)。此外，還報告了以下注意事項：心力衰竭在克唑替尼的臨床研究和上市后監(jiān)測中，已報告嚴重的，危及生命的，或致死性心力衰竭不良反應(見[不良反應])。接受克唑替尼治療的患者，無論有或沒有預先存在的心臟疾病，都應監(jiān)測心衰的體征和癥狀(如呼吸困難，水腫，體液潴留導致的體重迅速增加)。如果觀察到類似癥狀，應適當考慮中斷劑量，減少劑量，或停藥。中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥3級或4級中性粒細胞減少癥是克唑替尼臨床研究中的ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者報告的很常見的不良事件(12％)。3級或4級白細胞減少癥是常見的不良事件(3％)(見[不良反應])。克唑替尼的臨床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的患者少于0.5％。應在每月和出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3級或4級異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應更加頻繁地重復檢查(見[用法用量])。胃腸道穿孔在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告(見[不良反應])。有胃腸道穿孔風險(憩室炎史、腫瘤轉移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風險的藥物)的患者應慎用克唑替尼。出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應停用克唑替尼。應告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時迅速就醫(yī)。腎功能影響在使用克唑替尼的臨床研究中，曾觀察到患者血肌酐升高和肌酐清除率下降。在臨床試驗和上市后接受克唑替尼治療的患者中，有腎功能衰竭和急性腎功能衰竭的報告。也觀察到有致命結果、需要血液透析和4級高鉀血癥的病例。推薦監(jiān)測患者在基線和克唑替尼治療期間的腎功能，尤其要注意那些有腎功能損害的危險因素或既往史的患者(見[不良反應])。藥物-食物相互作用應避免克唑替尼治療過程中食用西柚或西柚汁（見[藥物相互作用]）。非腺癌成分的NSCLC有關非腺癌組織(包括鱗狀細胞癌[SCC])的ALK陽性或ROS1陽性NSCLC患者的資料有限。膳食鈉賽可瑞每粒200mg或250mg膠囊含鈉少于1mmol（23mg），即基本上是“無鈉的”。對駕駛和使用機械能力的影響克唑替尼膠囊對駕駛及操作機械的能力產(chǎn)生輕度影響。由于患者在使用克唑替尼膠囊期間可能會發(fā)生癥狀性心動過緩（如：暈厥、頭暈、低血壓）、視覺異常或疲倦等反應，因此在駕駛或操作機械時應謹慎（見[用法用量]、[注意事項]和[不良反應]）。
【賽可瑞禁忌】
禁用于對克唑替尼或賽可瑞中任一成分（見[成分]-輔料名稱）過敏的患者。
【賽可瑞性狀】
賽可瑞為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。
【賽可瑞有效期】
36個月
【賽可瑞批準文號】
(2)250mg:國藥準字HJ20171009;國藥準字HJ20171013;國藥準字HJ20171014
【賽可瑞生產(chǎn)企業(yè)】
PfizerManufacturingDeutschlandGmbH,BetriebsstatteFreiburg