【博瑞納適應癥】
博瑞納單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。
【博瑞納用法用量】
患者選擇
經驗證的檢測方法證實為ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者方可使用博瑞納（見[適應癥])和[臨床試驗]）。
推薦劑量
博瑞納的推薦劑量為每日一次口服100mg（與食物同服或不同服），直至疾病進展或出現不可耐受的毒性（見[藥代動力學]）。
應整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割藥片。若藥片出現破損、裂紋或其他不完整的情況，請勿服用。
每天在大致相同的時間服用博瑞納。如果錯過了某次劑量，可以補服漏服的劑量，除非距下次給藥時間在
4小時以內。不要一次服用兩次劑量藥物以補服漏服的劑量。
如果在服用博瑞納后發生了嘔吐，不要服用追加劑量，應在下一次給藥時間繼續服用推薦劑量。
針對不良反應的劑量調整
推薦的劑量降低方法如下：
?第一次降低劑量：每日一次口服75mg
?第二次降低劑量：每日一次口服50mg
對于不能耐受每日一次口服50mg的患者，則永久停用博瑞納。
表1提供了針對博瑞納不良反應的劑量調整。
表1針對博瑞納不良反應的劑量調整建議
不良反應a劑量調整
中樞神經系統影響（見[注意事項]）
1級
按相同劑量水平繼續用藥或暫停用藥直到恢復至基線。以相同劑量或降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
2級或3級
暫停服用博瑞納，直到恢復至0或1級。降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
4級永久停用博瑞納。
高脂血癥（見[注意事項]）
4級高膽固醇血癥或4級高甘油三酯血癥
暫停服用博瑞納，直到高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥恢復至2級或以下。以相同劑量繼續服用博瑞納。
如果重度高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥復發，則降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
房室(AV)傳導阻滯（見[注意事項]）
二度房室傳導阻滯
暫停服用博瑞納，直到PR間期小于200ms。降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
首次出現完全性房室傳導阻滯暫停服用博瑞納，直到
?植入起搏器或
?PR間期小于200ms。
如果植入了起搏器，則以相同劑量繼續服用博瑞納。
如果沒有植入起搏器，則降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
再次出現完全性房室傳導阻滯植入起搏器或永久停用博瑞納。
間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎（見[注意事項]）
表1針對博瑞納不良反應的劑量調整建議
不良反應a劑量調整
任何級別的與治療相關的ILD/非感染性肺炎
永久停用博瑞納。
高血壓（見[注意事項]）
3級（收縮壓大于或等于160mmHg
或舒張壓大于或等于100mmHg；需要進行醫療干預；需要使用一種以上的降壓藥物，或需要進行比以前更加強化的治療）
暫停服用博瑞納直到高血壓恢復至1級或以下（收縮壓小于140mmHg和舒張壓小于90mmHg），然后以相同劑量繼續服用博瑞納。
如果3級高血壓復發，則暫停服用博瑞納直到高血壓恢復至1級或以下，并降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
如果不能通過最佳的醫療措施有效控制高血壓，則永久停用博瑞納。
4級（危及生命，需要緊急干預）暫停服用博瑞納直到高血壓恢復至1級或以下，并降低一個劑量水平繼續服用博瑞納或永久停用博瑞納。
如果4級高血壓復發，則永久停用博瑞納。
高血糖（見[注意事項]）
3級（盡管進行了最佳的降糖治療，但仍大于250mg/dL）或4級。
暫停服用博瑞納直到高血糖得到充分控制，然后降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
如果不能通過最佳的醫療措施有效控制高血糖，則永久停用博瑞納。
其他不良反應
1級或2級以相同劑量或降低一個劑量水平繼續服用博瑞納。
3級或4級
暫停服用博瑞納，直到癥狀緩解至≤2級或基線。然后降低一
個劑量水平繼續服用博瑞納。
a根據美國國家癌癥研究所(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)4.03版進行分級。
合用強效CYP3A誘導劑
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者。停用強效CYP3A誘導劑的3個血漿半衰期后，開
始服用博瑞納（見[禁忌]、[注意事項]、[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
合用中效CYP3A誘導劑
避免博瑞納與中效CYP3A誘導劑合用。如果不能避免與中效CYP3A誘導劑合用，則應將博瑞納劑量增加至125mg每日一次（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
針對強效CYP3A抑制劑的劑量調整
避免博瑞納與強效CYP3A抑制劑合用。如果不能避免與強效CYP3A抑制劑合用，則應將博瑞納的起始
劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。
如患者因不良反應而將每日口服劑量減至75mg，并開始服用強效CYP3A抑制劑，則應將博瑞納劑量減至每日一次口服50mg。
如果停止合用強效CYP3A抑制劑，則應將博瑞納劑量（在停用強效CYP3A抑制劑的3個血漿半衰期
后）增至開始使用強效CYP3A抑制劑之前的劑量（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
針對氟康唑的劑量調整
避免博瑞納與氟康唑合用（見[藥代動力學]）。如果不能避免合用，則應將博瑞納的起始劑量從每日一次口
服100mg減至每日一次口服75mg（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
肝損害
對于輕度肝損害的患者，不建議進行劑量調整（總膽紅素≤正常值上限[ULN]伴AST>ULN，或者總膽紅素>1至1.5×ULN伴任何AST）。尚未確定博瑞納對于中度（總膽紅素≥1.5至3.0×ULN伴
任何AST）或重度（總膽紅素>3.0×ULN伴任何AST）肝損害患者的推薦劑量（見[藥代動力學]）。
腎損害對重度（采用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率[CLcr]為15至<30mL/min）腎損害患者給予博瑞納時應將博瑞納的起始劑量從每日一次口服100mg減至每日一次口服75mg。（見[藥代動力學]）。
對于輕度或中度腎損害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr為30至89mL/min）的患者，不建議進行劑量調整（見[藥代動力學]）。
[不良反應]
以下不良反應在說明書的其他部分進行描述：
?合用強效CYP3A誘導劑的嚴重肝臟毒性風險（見[注意事項]）
?中樞神經系統影響（見[注意事項]）
?高脂血癥（見[注意事項]）
?房室傳導阻滯（見[注意事項]）
?間質性肺病/非感染性肺炎（見[注意事項]）
?高血壓（見[注意事項]）
?高血糖（見[注意事項]）
臨床試驗經驗
由于不同的臨床試驗在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接和其他藥物的臨床試驗中的不良反應率相比較，且未必反映實際臨床應用中的不良反應率。
[注意事項]項下提供了在研究B7461001(N=327)和研究B7461006(N=149)中接受博瑞納100mg每日一次給藥的476名患者的數據。在476名接受博瑞納的患者中，75％的患者暴露時間為6個月或更長，61％的患者暴露時間超過1年。在該合并安全性人群中，476名接受博瑞納的患者中最常見的不良反應（≥20％）為水腫(56％)、周圍神經病(44％)、體重增加(31％)、認知影響(28％)、疲乏(27％)、呼吸困難(27％)、關節痛(24％)、腹瀉(23％)、情緒影響(21％)和咳嗽(21％)。476名接受博瑞納的患者中最常見的3-4級實驗室檢查值異常（≥20％）為高膽固醇血癥(21％)和高甘油三酯血癥(21％)。
既往未接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC（CROWN研究）
在一項治療既往未針對晚期疾病進行系統性治療的ALK陽性、局部晚期或轉移性NSCLC患者的隨機、開放、陽性對照試驗中，在149名ALK陽性NSCLC患者中評估了博瑞納的安全性（見[臨床試驗]）。博瑞納的中位暴露持續時間為16.7個月（4天至34.3個月），76％的患者接受了至少12個月的博瑞納治療。
接受博瑞納治療的患者中，有34％出現了嚴重不良反應；最常見的嚴重不良反應為肺炎(4.7％)、呼吸困難(2.7％)、呼吸衰竭(2.7％)、認知影響(2.0％)和發熱(2.0％)。在接受博瑞納治療的患者中，有3.4％
出現了致死性不良反應，包括肺炎(0.7％)、呼吸衰竭(0.7％)、急性心力衰竭(0.7％)、肺栓塞(0.7％)和突然死亡(0.7％)。
6.7％的患者因不良反應而永久停用博瑞納。導致永久停用博瑞納的最常見不良反應為認知影響(1.3％)。在接受博瑞納治療的患者中，有49％因不良反應導致中斷給藥。導致博瑞納中斷給藥的最常見不良反應為高甘油三酯血癥(7％)、水腫(5％)、肺炎(4.7％)、認知影響(4.0％)、情緒影響(4.0％)和高膽固醇血癥(3.4％)。在接受博瑞納治療的患者中，有21％因不良反應導致降低劑量。導致降低劑量的最常見不良反應為水腫(5％)、高甘油三酯血癥(4.0％)和周圍神經病(3.4％)。
表2和表3分別匯總了在研究B7461006中接受博瑞納治療的患者的最常見不良反應和實驗室檢查異常。
表2研究B7461006中接受博瑞納治療的患者發生的不良反應（所有NCICTCAE等級≥10％或
3-4級≥2％）*
*使用NCICTCAE4.03版對不良反應進行分級。
縮略詞：NCICTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；SOC=系統器官分類。
a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、激越、憤怒、焦慮、雙相I型障礙、抑郁情緒、抑郁、抑郁癥狀、欣快感、故意自殘、易激惹、情緒改變、情緒波動、壓力）。
b周圍神經病（包括感覺遲鈍、步態障礙、感覺減退、運動功能障礙、肌無力、神經痛、周圍神經病、感覺異常、外周運動神經病變、外周感覺神經元病變）。
c認知影響（包括SOC神經系統疾病中的事件：失憶癥、認知障礙、注意力障礙、記憶受損、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：意識模糊狀態、譫妄、定向障礙）。
d睡眠影響（包括失眠、夢魘、睡眠障礙、夢游癥）
e視覺異常（包括復視、畏光、閃光幻覺、視物模糊、視覺敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
f肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
g水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
h疲乏（包括乏力、疲乏）。
i上呼吸道感染（包括上呼吸道感染）。
j皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹）。
發生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應為語言影響(6.7％)和精神影響(3.4％)。
表3研究B7461006中在≥20％的患者中較基線發生惡化的實驗室檢查值異常*
*根據NCICTCAE4.03版分級。
縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉移酶；AST=天冬氨酸氨基轉移酶；CPK=肌酸磷酸激酶；GGT=γ谷氨酰轉移酶；NCICTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；PTT=部分凝血活酶時間。
N=研究中至少接受過1次關注參數評估的患者例數。
aN=149(博瑞納)。
AN=141（克唑替尼）。
bN=148(博瑞納)。
BN=135（克唑替尼）。
cN=138(博瑞納)。
既往接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC
下述數據反映了研究B7461001（一項多隊列、非比較性試驗）中295名接受博瑞納100mg每日一次口服治療的ALK陽性或ROS1陽性轉移性NSCLC患者的暴露情況（見[臨床試驗]）。博瑞納的中位暴露持續時間為12.5個月（1天至35個月），52％的患者接受了博瑞納≥12個月的治療。患者特征如下：中位年齡53歲（19至85歲），年齡≥65歲(18％)，女性(58％)，白人(49％)，亞裔(37％)，美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態0或1(96％)。
最常見(≥20％)的不良反應為水腫、周圍神經病、認知影響、呼吸困難、疲乏、體重增加、關節疼痛、情緒影響和腹瀉；在≥20％的患者中出現的實驗室檢查值異常中，最常見的為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、貧血、高血糖、AST升高、低白蛋白血癥、ALT升高、脂肪酶升高和堿性磷酸酶升高。
在這295名患者中，32％發生了嚴重不良反應；最常見的嚴重不良反應為肺炎(3.4％)、呼吸困難(2.7％)、發熱(2％)、精神狀態改變(1.4％)和呼吸衰竭(1.4％)。2.7％的患者發生致命的不良反應，包括肺炎(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、急性肺水腫(0.3％)、栓塞(0.3％)、外周動脈閉塞(0.3％)和呼吸窘迫(0.3％)。8％的患者因不良反應而永久停用博瑞納。
導致永久停藥的最常見不良反應為呼吸衰竭(1.4％)、呼吸困難(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、認知影響(0.7％)和情緒影響(0.7％)。約48％的患者需要中斷給藥。導致中斷給藥的最常見不良反應為水腫(7％)、高甘油三酯血癥(6％)、周圍神經病(5％)、認知影響(4.4％)、脂肪酶升高(3.7％)、高膽固醇血癥(3.4％)、情緒影響(3.1％)、呼吸困難(2.7％)、肺炎(2.7％)和高血壓(2.0％)。約24％的患者因不良反應而至少需要降低一次劑量。導致降低劑量的最常見不良反應為水腫(6％)、周圍神經病(4.7％)、認知影響(4.1％)和情緒影響(3.1％)。
表4和表5分別匯總了研究B7461001中接受博瑞納治療的患者的最常見不良反應和實驗室檢查異常。
表4研究B7461001中在≥10％的患者中發生的不良反應*
縮略詞：NCICTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準；SOC=系統器官分類。
a情緒影響（包括情感障礙、情感易變、攻擊性、激越、焦慮、抑郁情緒、抑郁、欣快感、易激惹、躁狂、情緒變化、情緒波動、人格改變、應激、自殺想法）。
b周圍神經病（包括燒灼感、腕管綜合征、感覺遲鈍、蚊行感、步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病、神經毒性、感覺異常、外周感覺神經病變、感覺障礙）。
c認知影響（包括SOC神經系統疾病中的事件：失憶癥、認知障礙、癡呆、注意力障礙、記憶損害、精神損害；還包括SOC精神疾病中的事件：注意力缺陷/多動癥、意識模糊狀態、譫妄、定向障礙、閱讀障礙）。
d言語影響（包括失語、構音障礙、言語遲緩、言語障礙）
e睡眠影響（包括睡夢異常、失眠、夢魘、睡眠障礙、囈語、夢游癥）
f視覺異常（包括失明、復視、畏光、閃光幻覺、視物模糊、視覺敏感度減退、視力損害、飛蚊癥）。
g肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
h水腫（包括水腫、外周水腫、眼瞼水腫、面部水腫、全身水腫、局部水腫、眶周水腫、外周腫脹、腫脹）。
i疲乏（包括乏力、疲乏）。
j上呼吸道感染（包括上呼吸道真菌感染、上呼吸道感染和上呼吸道病毒感染）。
k皮疹（包括痤瘡樣皮炎、斑丘疹、皮疹瘙癢、皮疹）。
發生率在1％至10％之間的其他具有臨床意義的不良反應為精神影響(7％)。
表5研究B7461001中在≥20％的患者中發生的實驗室檢查值異常*
【博瑞納注意事項】
合用強效CYP3A誘導劑的嚴重肝臟毒性風險
接受博瑞納單次給藥和利福平（一種強效CYP3A誘導劑）多次每日給藥的12名健康受試者中有10名出現了嚴重肝臟毒性。50％的受試者出現4級丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，33％的受試者出現3級ALT或AST升高，8％的受試者出現2級ALT或AST升高。ALT或AST升高發生在3天內并在中位時間15天后（7至34天）恢復到正常范圍內；3或4級ALT或AST升高的受試者中位恢復時間為18天，2級ALT或AST升高的受試者中位恢復時間為7天（見[藥物相互作用]）。
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者。停用強效CYP3A誘導劑的3個血漿半衰期后，開始服用博瑞納（見[禁忌]和[藥物相互作用]）。
中樞神經系統影響
服用博瑞納的患者可能會發生廣泛的中樞神經系統(CNS)影響。這些影響包括癲癇發作、精神影響和認知功能、情緒（包括自殺想法）、言語、精神狀態和睡眠改變。總體而言，在臨床研究中接受博瑞納100mg每日一次的476名患者中，有52％發生了中樞神經系統影響（見[不良反應]）。有28％發生了認知影響；這些事件中有2.9％為重度影響（3或4級）。有21％的患者出現了情緒影響；這些事件中有1.7％為重度影響。有11％的患者出現了言語影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有7％的患者出現了精神影響；這些事件中有0.6％為重度影響。有1.3％的患者出現了精神狀態改變；這些事件中有1.1％為重度影響。有1.9％的患者出現癲癇發作，有時與其他神經系統疾病相關。有12％的患者出現睡眠影響。任何CNS影響首次出現的中位時間為1.4個月（1天至3.4年）。總體而言，2.1％的患者因CNS影響需要永久停用博瑞納；10％的患者需要暫時停用，8％的患者需要降低劑量。
根據嚴重程度暫停用藥并以相同劑量或降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
高脂血癥
在接受博瑞納給藥的患者中可能出現血清膽固醇和甘油三酯升高的情況（見[不良反應]）。在476名接受博瑞納100mg每日一次給藥的患者中，有18％發生了3或4級總膽固醇升高，有19％發生了3或4級甘油三酯升高。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的中位發生時間為15天。在研究B7461001和研究B7461006中的膽固醇和甘油三酯升高的患者中，約4％和7％的患者需要暫時停用博瑞納，1％和3％的患者需要降低劑量。有83％的患者需要開始服用降脂藥物，開始服用這類藥物的中位時間為17天。
在高脂血癥患者中開始使用或增加降脂劑的劑量。在開始服用博瑞納之前，以及在開始服用博瑞納之后第1和第2個月時監測血清膽固醇和甘油三酯，并在此后定期監測。對第一次出現的情況，暫停并以相同劑量恢復給藥；根據嚴重程度，對復發的情況，以相同劑量或降低一個劑量水平繼續給藥（見[用法用量]）。
房室傳導阻滯
在接受博瑞納給藥的患者中可能會發生PR間期延長和房室(AV)傳導阻滯（見[不良反應]和[藥代動力學]）。在接受博瑞納100mg每日一次給藥并且具有基線心電圖(ECG)的476名患者中，有1.9％出現房室傳導阻滯，且0.2％發生了3級房室傳導阻滯并接受了起搏器植入。
在開始服用博瑞納之前監測ECG，并在此后定期監測。對于接受起搏器植入的患者，應暫停用藥并以降低一個劑量水平或相同的劑量恢復給藥。對于沒有起搏器的患者，如果復發，應永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
間質性肺病/非感染性肺炎
博瑞納給藥可能會引起重度或危及生命的肺部不良反應，即間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在接受博瑞納100mg每日一次給藥的患者中，有1.9％發生了ILD/非感染性肺炎，其中0.6％的患者發生了3或4級ILD/非感染性肺炎。4名患者(0.8％)因ILD/非感染性肺炎而停止服用博瑞納。
對任何呼吸系統癥狀惡化且可能預示ILD/非感染性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發熱）的患者，立即診斷是否為ILD/非感染性肺炎。如果懷疑患有ILD/非感染性肺炎，應立即停用博瑞納。對于與博瑞納治療相關的任何程度的ILD/非感染性肺炎，應永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
高血壓
接受博瑞納治療的患者可能出現高血壓（見[不良反應]）。在接受博瑞納100mg每日一次治療的患者中，有13％出現了高血壓，其中6％的患者出現了3或4級事件。至高血壓發作的中位時間為6.4個月（1天至2.8年），2.3％的患者因高血壓而暫停服用博瑞納。
應在開始博瑞納治療之前控制血壓，服藥2周后監測血壓，之后在博瑞納治療期間至少每月監測一次。根據高血壓的嚴重程度暫停用藥并降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
高血糖
接受博瑞納治療的患者可能出現高血糖（見[不良反應]）。在接受博瑞納100mg每日一次治療的患者中，有9％出現了高血糖，其中3.2％的患者出現了3或4級事件。至高血糖發作的中位時間為4.8個月（1天至2.9年），0.8％的患者因高血糖而暫停服用博瑞納。
在開始博瑞納治療之前評估空腹血糖并在此后定期評估。根據高血糖的嚴重程度暫停用藥并降低一個劑量水平恢復給藥，或者永久停用博瑞納（見[用法用量]）。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究的發現及博瑞納的作用機制，妊娠女性服用博瑞納可能會對胎兒造成傷害。在器官形成期間向妊娠大鼠和兔灌胃給藥，母體暴露量等于或低于推薦劑量每日一次100mg下的人體暴露量（基于曲線下面積(AUC)）的洛拉替尼時，導致畸形、胎盤植入后丟失率增加和流產。
應告知妊娠女性博瑞納對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性使用有效的非激素避孕法，因為博瑞納在治療期間和末次劑量后至少6個月可使激素避孕藥失效。對于女性伴侶具有生育能力的男性患者，建議在接受博瑞納治療期間及末次給藥后3個月內使用有效的避孕措施（見[藥物相互作用]、[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。
【博瑞納禁忌】
博瑞納禁用于正在服用強效CYP3A誘導劑的患者，因為可能發生嚴重肝臟毒性（見[注意事項]）。
【博瑞納性狀】
25mg：博瑞納為淺粉色圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“25”和“LLN”字樣，除去包衣后顯白色。
100mg：博瑞納為深粉色橢圓形薄膜衣片，一面刻有“Pfizer”字樣，另一面刻有“LLN100”字樣，除去包衣后顯白色。
【博瑞納有效期】
36個月。
【博瑞納批準文號】
25mg：國藥準字HJ20220040
100mg：國藥準字HJ20220041
【博瑞納生產企業】
企業名稱：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH
生產地址：BetriebsstatteFreiburg,Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany