【齊普怡適應(yīng)癥】
齊普怡與地塞米松合用，治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。齊普怡與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。
【齊普怡用法用量】
必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，或患者的血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，則不得開始齊普怡的治療。推薦劑量齊普怡的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服齊普怡25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇齊普怡的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表1）。服用方法齊普怡應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓�而同時(shí)服用2日的劑量。在治療期間和重新開始治療時(shí)推薦的劑量調(diào)整1.未經(jīng)治療且不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤來那度胺與地塞米松合用治療不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，直至疾病進(jìn)展。建議在出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板減少或中性粒細(xì)胞減少，或發(fā)生與來那度胺相關(guān)的其他3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)調(diào)整給藥劑量，劑量調(diào)整方案如下。在出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)，若持續(xù)的來那度胺/地塞米松治療使骨髓功能得到改善(至少連續(xù)的兩個(gè)周期未發(fā)生血液學(xué)毒性，且使用目前劑量水平的新一周期開始時(shí)，ANC≥1.5x109/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100x109/μL)，則來那度胺劑量可以重新恢復(fù)至上一級(jí)劑量水平(不超過起始劑量)。2.曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤在發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，或發(fā)生經(jīng)判定與來那度胺相關(guān)的其它3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下。應(yīng)根據(jù)來那度胺的起始劑量水平，逐步實(shí)施劑量下調(diào)步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時(shí)應(yīng)遵循劑量下調(diào)步驟至下一劑量水平（即，起始劑量水平為15mg[劑量下調(diào)水平-2]，則應(yīng)降至10mg[劑量下調(diào)水平-3]）。以下來那度胺的劑量調(diào)整方案曾在中國患者臨床試驗(yàn)(MM-021)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級(jí)的血液學(xué)毒性時(shí)，則可據(jù)此調(diào)整來那度胺的劑量。如;果齊普怡劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對(duì)骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級(jí)的劑量水平(最高可至起始劑量)。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子(G-CSF)對(duì)患者進(jìn)行治療。開始新一周期的來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后):●來那度胺相關(guān)劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善●ANC必須≥1,000/μL，且血小板計(jì)數(shù)必須≥50,000/μL多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)如果發(fā)生了與齊普怡相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則需暫停余下周期的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應(yīng)緩解(發(fā)生在一-個(gè)治療周期的≤15天)，重新開始該周期內(nèi)每日一次的治療;如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個(gè)周期的>15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個(gè)周期可恢復(fù)給藥時(shí)，再降低一個(gè)劑量水平給藥。肝功能不全患者的用藥尚未在肝功能不全患者中對(duì)齊普怡進(jìn)行正式的研究，對(duì)這一人群暫無特殊的劑!量建議。不認(rèn)為來那度胺經(jīng)由肝臟代謝;未經(jīng)代謝的來那度胺主要是通過腎臟途徑清除。腎功能不全患者的用藥齊普怡主要通過腎臟排泄;腎功能不全程度較重的患者可能無法耐受治療，因此在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測。肌酐清除率(CLcr)≥60mL/min的患者無需作劑量調(diào)整。對(duì)于開始治療時(shí)肌酐清除率<60mL/min的患者，推薦來那度胺的劑量做如下調(diào)整。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率或者測定肌酐清除率。如果患者可耐受10mg來度那胺劑量，且未發(fā)生藥物毒性，則主治醫(yī)生可決定在第2個(gè)周期后將10mg劑量增至15mg，請(qǐng)參見上文劑量下調(diào)步驟和表3對(duì)腎功能不全患者的劑量下調(diào)步驟。重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的劑量調(diào)整對(duì)重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1~21天中隔日服用來那度胺15mg。如果出現(xiàn)上述3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則根據(jù)以下步驟下調(diào)來那度胺的劑量:表3:針對(duì)重度腎功能不全患者的來那度胺劑量下調(diào)步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率<30ml/min且不需要透析)在治療(首個(gè)周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當(dāng)增加齊普怡劑量，依據(jù)醫(yī)生的判斷，如果來那度胺聯(lián)合地塞米松的持續(xù)治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個(gè)連續(xù)周期無劑量限制毒性，且在開始新一-周期時(shí)，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100,000/uL)，可將劑量上調(diào)至適當(dāng)?shù)乃��?見表2)停止用藥既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用齊普怡。如發(fā)生2~3級(jí),皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不應(yīng)該重新開始用藥。
【齊普怡注意事項(xiàng)】
妊娠警告來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對(duì)人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。為最大程度地降低與服用齊普怡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在預(yù)防妊娠的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)的指導(dǎo)下方能對(duì)齊普怡開具處方。該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)有以下強(qiáng)制要求:●針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息●有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)●齊魯制藥有限公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用齊普怡的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群:-有懷孕可能的女性(WCBP)-無懷孕可能的女性-男性為最大程度地減少齊普怡治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。要求所有的患者都必須履行正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。●已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。●女性已自然絕經(jīng)(但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能)至少持續(xù)24個(gè)月(即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過月經(jīng)。如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。咨詢有懷孕可能的女性禁用齊普怡，除非符合以下所有條件:●患者須知曉該藥對(duì)胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。●患者須知曉在開始治療前4周直至整個(gè)治療期間、在給藥中斷期間以及治療結(jié)束后至少4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。●即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。●患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。●患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。●患者須知曉在因妊娠檢測結(jié)果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。●患者須知曉每4周一次的妊娠檢測的必要性，并按時(shí)接受檢測，已確認(rèn)接受過輸卵管結(jié)扎者除外。●患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。對(duì)于服用齊普怡的男性患者，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示:來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件:●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對(duì)胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套，即使已經(jīng)輸精管結(jié)扎。●知曉如果捐獻(xiàn)精子或精液可能導(dǎo)致的胎L畸形風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保:●患者遵循齊魯制藥有限公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對(duì)這些要求已有充分的理解。●患者聲明同意前述的所有條件。避孕在開始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)(即使有暫停用藥)，有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)的禁欲并且要對(duì)此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠?高效避孕方法●宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)●激素(激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)，長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素僅片劑，如脫氧孕烯)●輸卵管結(jié)扎;●配偶輸精管結(jié)扎有效避孕方法●男用安全套●女用避孕隔膜●宮頸帽采用激素方法避孕，應(yīng)在齊普怡治療前4周開始使用。由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥(見[藥物相互作用])。如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4~6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會(huì)降低(見[藥物相互作用])。埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。妊娠檢測根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對(duì)有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測，要求檢測的靈敏度至少為25mlU/mL。對(duì)實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放齊普怡。開始治療之前應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測;在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測須在開始治療前10~14天進(jìn)行;第二次檢測須在開始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測是為了確保患者在開始齊普怡治療時(shí)沒有懷孕。隨訪和治療結(jié)束時(shí)應(yīng)每4周(包括治療結(jié)束后4周)重復(fù)進(jìn)行一-次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測皆應(yīng)在患者來醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。男性在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低;且在停藥3天后從精液中已檢測不出齊普怡。為慎重起見，并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。男性患者服用齊普怡期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。教育材料為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施(見“避孕”)的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)心肌梗死接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和在合并使用地塞米松的前12個(gè)月內(nèi)的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素(包括曾發(fā)生血栓)的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn))。而來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療的靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。來那度胺單藥治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn))，但風(fēng)險(xiǎn)低于來那度胺合并用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者(見[藥物相互作用]和[不良反應(yīng)])。來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是心肌梗死和腦血管事件)，而來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松時(shí)發(fā)生動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。來那度胺單藥治療比來那度胺聯(lián)合其他藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)更低。因此，對(duì)已知具有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(包括既往出現(xiàn)血栓的患者)應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測。應(yīng)采取措施將所有可干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素(如吸煙、高血壓和高脂血癥)降至最低。合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其他藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于12g/d時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物,特別是對(duì)于存在其他血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。-旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥已得到控制，可按原來的劑量(根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。基線時(shí)以及來那度胺治療的前8周內(nèi)應(yīng)每周檢查--次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞及其分類計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容，之后則每月監(jiān)測一次(見[用法用量])。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對(duì)患者進(jìn)行治療。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告。建議患者和醫(yī)生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物。(見[不良反應(yīng)])。齊普怡與其他骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。●此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者:來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療不適移植的患者來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松組觀察到4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更低(Rd和Rd18組為8.5％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為15％)。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生率與對(duì)照組一-致(Rd和Rd18組為0.6％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為0.7％)。Rd和Rd18組中的3級(jí)或4級(jí)血小板減少事件的發(fā)生率低于對(duì)照組(分別為8.1％VS11.1％)。●曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％)。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％)。來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％，見[不良反應(yīng)])。甲狀腺功能紊亂服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告。建議服用齊普怡治療前，對(duì)影響甲狀腺功能的合并癥進(jìn)行有效控制。推薦在基線時(shí)和治療中對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。周圍神經(jīng)病變來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。經(jīng)觀察長期使用來那度胺治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，未見周圍神經(jīng)病變加重。燃瘤反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征由于來那度胺具有抗腫瘤活性，可能會(huì)發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)這一并發(fā)癥。TLS和燃瘤反應(yīng)(TFR)在慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者中較為常見，而在接受來那度胺治療的淋巴瘤患者中少見。在來那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報(bào)告。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生TLS和TFR的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些患者進(jìn)行來那度胺治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測，尤其應(yīng)注意第一個(gè)周期或劑量上調(diào)過程，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者罕見TLS的報(bào)告，而來那度胺治療的MDS患者中則無相關(guān)報(bào)告。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)的報(bào)道。DRESS可能會(huì)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)(例如皮疹或表皮剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱和/或淋巴結(jié)病的全身并發(fā)癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用齊普怡。如發(fā)生2~3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS,必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。乳糖耐受不良;來那度胺膠囊中含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用齊普怡。未使用的膠囊應(yīng)告戒患者切勿將齊普怡給予他人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。第二原發(fā)腫瘤在對(duì)既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組(1.38/100患者-年)相比，來那度胺/地塞米松組(3.98/100患者-年)第二原發(fā)腫瘤(SPM)的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。在不適于移植的初診多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療至疾病進(jìn)展組的血液學(xué)SPM{急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)病例}發(fā)生率(1.75/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.36/100患者年)的4.9倍。來那度胺(9個(gè)周期)聯(lián)合美法侖、潑尼松治療組的實(shí)體瘤SPM發(fā)生率(1.57/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.74/100患者-年)的2.12倍。在來那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個(gè)月的患者中，血液學(xué)SPM的發(fā)生率(0.16/100患者-年)并未高于沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(0.79/100患者-年)。來那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個(gè)月的患者中，實(shí)體瘤SPM的發(fā)生率(1.58/100患者-年)是沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(1.19/100患者-年)的1.3倍。和來那度胺相關(guān)的第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高也與干細(xì)胞移植后治療初診多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。盡管該風(fēng)險(xiǎn)尚未完全明確，但在該條件下考慮使用齊普怡時(shí)應(yīng)注意這個(gè)問題。血液學(xué)惡性腫瘤，主要是AML、MDS和B細(xì)胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)的發(fā)生率在來那度胺組為1.31/100患者年，安慰劑組為0.58/100患者年[自體干細(xì)胞移植(ASCT)后接受來那度胺治療的患者中為1.02/100患者-年，ASCT后未接受來那度胺治療的患者中為0.60/100患者年]。來那度胺組實(shí)體瘤SPM的發(fā)生率為1.36/100患者-年，安慰劑組為1.05/100患者-年(ASCT后接受來那度胺治療的患者中為1.26/100患者-年，ASCT后未接受來那度胺治療的患者中為0.60/100患者-年)。在來那度胺合并美法侖使用前或在大劑量美法侖和ASCT后立即開始使用來那度胺之前，必須考慮發(fā)生血液學(xué)SPM的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生在治療前和治療過程中應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)癌癥篩查方法仔細(xì)評(píng)估患者SPM的發(fā)生，如有提示，需要進(jìn)行治療。肝毒性來那度胺聯(lián)合其他藥物治療的患者中報(bào)告了肝功能衰竭，包括死亡病例:已報(bào)告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解型肝炎、膽汁郁積型肝炎和細(xì)胞溶解/膽汁郁積混合型肝炎。目前尚不知曉藥物誘導(dǎo)的重度肝毒性的機(jī)制，但在一些病例中，既存的病毒性肝臟疾病升高了基線肝酶，且使用抗生素治療也可能是危險(xiǎn)因素。常見異常肝功能檢測值的報(bào)告，總體為無癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數(shù)恢復(fù)至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。來那度胺通過腎臟排泄。對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整尤為重要，以避免血藥水平升高可能造成的較高血液學(xué)不良反應(yīng)或肝毒性。建議進(jìn)行肝功能監(jiān)測，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發(fā)病毒性肝臟感染時(shí)，或者來那度胺與已知可導(dǎo)致肝功能異常的藥物合用時(shí)。感染伴或不伴中性粒細(xì)胞減少多發(fā)性骨髓瘤患者更容易發(fā)生包括肺炎在內(nèi)的感染。對(duì)于此前未經(jīng)治療且不;適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療與MPT治療相比，前者感染發(fā)生率更高，對(duì)于既往經(jīng)過ASCT治療的初診多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺維持治療與安慰劑相比，同樣是前者的感染發(fā)生率更高。發(fā)生3級(jí)感染伴中性粒細(xì)胞減少的患者不到三分之一。建議所有患者在首次出現(xiàn)感染癥狀(如咳嗽、發(fā)熱等)時(shí)立即就醫(yī)，及早治療以減輕嚴(yán)重程度。接受來那度胺治療的患者中已有病毒再活化的病例報(bào)告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒(HBV)再活化的嚴(yán)重病例。部分病毒再活化病例發(fā)生死亡。部分帶狀皰疹病例轉(zhuǎn)為播散性帶狀皰疹，帶狀皰疹性腦膜炎或眼部帶狀皰疹，需要暫停或永久停止來那度胺治療，并予以充分的抗病毒治療。既往感染乙肝病毒(HBV)并接受來那度胺治療的患者罕見乙肝病毒再活化的報(bào)告。其中部分病例已進(jìn)展為急性肝衰竭，導(dǎo)致來那度胺停藥，并予以充分的抗病毒治療。應(yīng)在開始來那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態(tài)。對(duì)于HBV感染檢測結(jié)果陽性的患者，建議咨詢有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生。對(duì)于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽性但HBsAg陰性者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用來那度胺。應(yīng)在整個(gè)治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測這部分患者的活動(dòng)性HBV感染體征和癥狀。初診的多發(fā)性骨髓瘤成年患者:合并使用來那度胺時(shí)，75歲以上、ISSII期、ECOGPS≤C或CLcr<60mLmin的患者中不耐受(3級(jí)或4級(jí)不良事件、嚴(yán)重不良事件、停藥)的發(fā)生率更高。應(yīng)根據(jù)年齡、ISSIlI期、ECOGPS≤C或CLcr<60mL/min等情況，認(rèn)真評(píng)估患者接受來那度胺合并治療的耐受性(見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。白內(nèi)障在來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的患者中，白內(nèi)障的發(fā)生率更高，尤其是長期用藥時(shí)。推薦定期監(jiān)測患者視力。增加慢性淋巴細(xì)胞白血病死亡率在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)(1:1)臨床試驗(yàn)中，來那度胺用于一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來那度胺單藥治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。在一項(xiàng)期中分析中，來那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為1.92[95％可信區(qū)間:1.08~3.41]，與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加92％相一致。此項(xiàng)研究于2013年7月因安全原因而終止。來那度胺治療組的心血管嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來那度胺未被批準(zhǔn)也不推薦用于臨床對(duì)照試驗(yàn)以外的CLL治療。其它注意在齊普怡治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響齊普怡對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在齊普怡使用者中曾有疲乏、頭暈、嗜睡、眩暈和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。心臟電生理:一項(xiàng)全面QTc研究在60名健康男性受試者中評(píng)價(jià)了來那度胺對(duì)QT間期的影響。使用最大推薦劑量的2倍劑量給藥時(shí)，來那度胺沒有延長QTc間期。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI的最大上限低于10ms。
【齊普怡禁忌】
●孕婦。●未達(dá)到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見[注意事項(xiàng)]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])●對(duì)齊普怡活性成分或其中任何輔料過敏者。
【齊普怡性狀】
齊普怡內(nèi)容物為白色或類白色的粉末。
【齊普怡有效期】
18個(gè)月
【齊普怡批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20204027
【齊普怡生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:齊魯制藥有限公司