瑞菲樂(馬來酸阿法替尼片)

【瑞菲樂用法用量】
阿法替尼應在經驗豐富的醫生指導下使用。開始治療之前應采用經充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態。
推薦劑量：
阿法替的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。
阿法替尼不應與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用阿法替尼。（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。應整片用水吞服。
阿法替尼應持續治療直至疾病發生進展或患者不能耐受(見下表1)。
因不良反應調整劑量
對于有癥狀的藥物不良反應(如伴有嚴重/持續腹瀉或皮膚相關的不良反應)，可根據表1所列，通過中斷治療和減少阿法替尼的劑量得到控制(見[不良反應];關于處理具體藥物相關不良事件(AE)的更多詳情見[注意事項])。
漏服：如果漏服1次阿法替尼，患者應當在當天記起時盡快服用，但是，如果距下次服藥時間不到8小時，則不需要額外補充漏服的劑量。
腎功能損害患者
尚無專門的試驗研究腎功能損害患者服用阿法替尼的安全性、藥代動力學以及有效性。基于群體藥代動力學分析（見[藥代動力學]），輕度或中度腎功能損害的患者不必調整起始劑量，不推薦嚴重腎功能損害患者（肌酐清除率＜30mL/min）接受阿法替尼治療。
肝功能損害患者
輕度（Child-PughA）或中度（Child-PughB）肝功能損害患者的阿法替尼暴露量沒有顯著改變（見[藥代動力學]）。輕度或中度肝功能損害患者不必調整起始劑量，尚未在嚴重（Child-PughC）肝功能損害患者中研究阿法替尼。不推薦該人群接受阿法替尼治療。
年齡、種族、性別
無需基于患者年齡種族或性別調整劑量（見[藥代動力學]）。
兒科人群
尚未在兒科患者中研究阿法替尼的安全性和有效性，因此，不推薦兒童或青少年接受阿法替尼治療。
因藥物相互作用調整劑量
P-精蛋白（P-gp）抑制劑
如果需要使用P-精蛋白（P-gp）抑制劑，應采用交替劑量給藥，即P-gp抑制劑給藥與阿法替尼給藥時間盡可能長。P-gp抑制劑應在阿法替尼給藥后6小時（P-gp抑制劑每天兩次給藥）或12小時（P-gp抑制劑每天一次給藥）給藥。對于需要P-gp抑制劑治療的患者，如果不能耐受，可將阿法替尼每日劑量降低10mg。停用P-gp抑制劑后，只要可以耐受，可繼續以之前的劑量治療（見[注意事項]、[藥物相互作用]及[藥代動力學]）。
P-精蛋白（P-gp）誘導劑
對于需要P-gp誘導劑長期治療的患者，只要可以接受，阿法替尼的每日劑量增加10mg。停用P-gp誘導劑2-3日后，繼續以之前的劑量接受阿法替尼治療（見[藥物相互作用]及[藥代動力學]）。
替代給藥方法
如果不能吞咽完整藥片，可將阿法替尼片分散于大約100ml非碳酸飲用水中。不應使用其他液體。將藥片置入水中時不應壓碎，間或攪拌，最長15分鐘，直到藥品分散成極小的顆粒。應立即服下分散液。用大約100ml水沖洗玻璃杯，然后引用。分散液可也通過胃管給藥。

【瑞菲樂注意事項】
腹瀉
腹瀉,包括嚴重腹瀉,在阿法替尼治療期間已有報告（見[不良反應]）。腹瀉可導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水,在極少的病例中可導致致命結果。腹瀉通常在治療的最初2周內發生。3級腹瀉最常發生于治療的最初6周內。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內）很重要，并且應在最初出現腹瀉癥狀時就開始。應使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應將劑量遞增至經批準的最高推薦劑量。患者應隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止阿法替尼治療（見[用法用量]）。脫水的患者可能需要經靜脈給予電解質和液體。
皮膚相關不良反應
在接受阿法替尼治療的患者中已經報告了皮疹／痤瘡（見[不良反應]）。總體上，皮疹都表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應進行早期干預（如潤膚劑、抗生素）有利于持續進行阿法替尼治療。
伴有持久或嚴重皮膚反應的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量（見[用法用量]）、接受額外的治療干預、以及轉診至具有管理這些皮膚病反應的經驗的專家處。已經報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。如果患者發生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應永久停用阿法替尼治療。
女性、低體重以及潛在的腎功能損害
已經觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見[藥代動力學]）。這可導致發生EGFR介導的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹／痤瘡和口腔炎。建議密切監測具有這些風險因素的患者。
間質性肺疾病（ILD）
不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6％發生間質性肺疾病或者ILD樣不良反應（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亞裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD發生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為1.3％，并導致1％死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為0.9％，并導致0.8％的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應對出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應中斷阿法替尼治療，并對這些癥狀進行研究。如果確診ILD，則應永久停用阿法替尼，并且必要時采取適當的治療（見[用法用量]）。
嚴重肝功能損害
已經報道了有少于1％的患者在阿法替尼治療期間發生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關的合并癥。對于預先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療（見[用法用量]）。對于在應用阿法替尼期間發生嚴重肝功能損害的患者，應停用阿法替尼。
角膜炎
出現急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應及時轉診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應中斷或停止阿法替尼治療。如果診斷是角膜炎，應仔細考量繼續治療的獲益和風險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重干眼癥病史的患者，應慎用阿法替尼。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素（見[不良反應]）。左心室功能
左心室功能不全與HER2抑制有關。現有的臨床試驗數據未提示阿法替尼會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數（LVEF）異常或有嚴重心臟病史的患者中研究阿法替尼。對于有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應當考慮進行心臟監測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF）。對于在治療期間發生相關心臟體征/癥狀的患者，應考慮進行心臟監測（包括LVEF評估）。
對于射血分數低于正常下限的患者，應考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。
P-糖蛋白（P-gp）相互作用
如果在阿法替尼之前給予P-gp強抑制劑，可能會導致阿法替尼暴露量增加，因此應慎用。如果需要使用P-gp抑制劑，應與阿法替尼同時給藥或在其之后給藥。與P-gp強誘導劑同時治療可能會減少阿法替尼的暴露量（見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
對駕駛和機械操作能力的影響
阿法替尼對駕駛和機器操作能力的影響較小。在治療期間，部分患者報告的眼部不良反應（結膜炎，干眼癥，角膜炎），這可能會影響患者駕駛或操作機械的能力。

【瑞菲樂禁忌】
阿法替尼禁用于已知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

【瑞菲樂性狀】
20mg，白色或類白色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
30mg，深藍色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
40mg，淺藍色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【瑞菲樂有效期】
24個月

【瑞菲樂批準文號】
按C24H25ClFN5O3計（1）20mg：國藥準字H20203458；（2）30mg：國藥準字H20203460；（1）40mg：國藥準字H20203459；

【瑞菲樂生產企業】
齊魯制藥有限公司