【諾利寧適應癥】
-用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期；
用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料。中國人群數據有限。
-用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(PhXxXALL)。
-用于治療嗜酸細胞過多綜合癥(HES)和／或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。
-用于治療骨髓增生異常綜合癥／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者
-用于治療侵襲性系統性肥大細胞增生癥(ASM)，無D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者
-用于治療不能切除，復發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

【諾利寧用法用量】
治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。
甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，并飲一大杯水，以使腸胃道紊亂的風險降到最低。
通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。
不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100㎎片約用50ml，400㎎約用200ml)。應攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應立即服用。
只要患者持續受益，諾利寧治療應持續進行。

PhXxXCML患者的治療劑量

成人
對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日，急變期和加速期患者為600㎎／日。
對于WBC>50000／μl的CML患者的一線治療，治療經驗僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。
只要有效，就應持續用藥。

沒有嚴重藥物不良反應且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日，或從600㎎／日增加到800㎎／日：任何時間出現了疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，治療12個月未獲得任何細胞遺傳學反應，已取得的血液學和／或細胞遺傳學反應重新消失。

3歲以上兒童及青少年
目前國內外兒童臨床數據有限、需嚴密監測兒童患者的療效和安全性，必要時及時調整劑量。
諾利寧用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數據。

依據成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260㎎／m2(最大劑量：400㎎)、加速期和急變期340㎎／m2(最大劑量：600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量．計算所得劑量一般應上下調整至整百毫克．12歲以下兒童的劑量一般應上下調整至整五十毫克。
尚無3歲以下兒童治療的經驗。

PhXxXALL患者的治療劑量
對難治復發成人PhXxXALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600㎎／日。

GIST患者的治療劑量
對不能切除和／或轉移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日。
在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有嚴重的藥物不良反應，劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日或800㎎／日。
對于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應持續治療，除非病情進展。
對GIST完全切除術后成人患者輔助治療的推薦劑量為400㎎／日。臨床研究中伊馬替尼用藥時間為1年。伊馬替尼輔助治療的最佳持續時間尚不清楚。

HES／CEL患者的用藥劑量
諾利寧用于HES／CEL治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。
對于證明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經適當檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應發生，可以考慮將100㎎／日劑量增至400㎎／日。

ASM患者的用藥劑量
諾利寧用于ASM治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。
無D816Vc-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突變情況未知或無法測得，當使用其它療法不能獲得滿意緩解時，應考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg／日進行治療。
伴有嗜酸性粒細胞增多(一種與FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有關的克隆性血液系統疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經適當檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應發生，可以考慮將100㎎劑量增至400㎎。

MDS／MPD患者的用藥劑量
諾利寧用于MDS／MPD治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。
成人高嗜酸性粒細胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400㎎／日。

DFSP患者的治療劑量
諾利寧用于DFSP治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。
成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400㎎／日。需要時劑量可升至每日800㎎。

出現不良反應后劑量的調整
如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留)，應停藥,直到不良反應消失,然后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。

嚴重肝臟毒性時劑量的調整
如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉氨酶升高>正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續服用。成人每日劑量應該從400㎎減少到300㎎,或從600mg減少到400㎎或從800㎎減少至600㎎；兒童和青少年從260㎎／m2減少到200㎎／m2或從340㎎／m2減少到260㎎／m2。

中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整
PhXxXCML加速期或急變期，PhXxXALL(起始劑量600㎎／日，或兒童和青少年340㎎／m2／日)：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0．5×109／L和／或血小板<10×109／L),應確定是否血細胞減少癥與白血病有關(抽取骨髓或活檢)，如果血細胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日。如果血細胞減少持續2周，則進一步減少劑量至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日，如血細胞減少持續4周，應停藥，直到中性粒細胞≥1×109／L和血小板≥20×109／L。再用時劑量為300㎎／日；或兒童和青少年200㎎／m2／日。

CML慢性期及GIST患者(起始劑量400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日)：當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥,在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥，治療可恢復為劑量400㎎／日或兒喜和青少年260㎎／m2／日。如果再次出現危急數值(中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),治療中斷后的重新治療劑量減至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日。

HES／CEL(起始劑量為100㎎／日)：
當中性粒細胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥,在中性粒細胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥。可以重新用之前的劑量(即發生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。

ASM(起始劑量100㎎／日)：
當中性粒細胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥，在中性粒細胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥。可以重新用之前的劑量(即發生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。

HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始劑量為400㎎／日)：
當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥,在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥,重新治療劑量400㎎／日。如果再次出現危急數值(當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應減少至300㎎。

DFSP(劑量800㎎／日)
當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應停藥，在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應該恢復用藥,重新治療劑量600㎎／日。如果再次出現危急數值(當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應減少至400mg

肝功能損害患者的劑量
輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400㎎／天。目前尚無嚴重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400㎎／天的數據資料。這些患者應在認真權衡風險評估后,再使用諾利寧。

腎功能衰竭患者的劑量
伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個原因,預計對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴重腎功能損害的患者仍需特別注意。

老年患者的劑量
對老年患者沒有特別的調整劑量。

【諾利寧注意事項】
已有報道，諾利寧治療的患者有明顯的左心室射血分數(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應．大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，應用諾利寧治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。

甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定(如每2-3個月查一次)。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量(見[用法用量])。

開始治療前應檢查肝功能(轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據臨床情況決定，必要時應調整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應監測其血象和肝酶。(見[用法用量]，[不良反應]和[藥代動力學])。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加。肝功損害者慎用諾利寧。嚴重肝功能衰竭者在認真進行風險-效益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼(見[用法用量])。應謹記GIST患者可能有肝轉移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規服用對乙酰氨基酚治療發熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準確的死因目前尚不知，同時服用甲磺酸伊馬替尼和對乙酰氨基酚時需謹慎(見[藥物相互作用])。

伊馬替尼與大劑量化療藥合用時，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉氨酶升高并出現高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時，可能引起肝功能不全．要注意監測肝功(見[不良反應])。

同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導劑(見[藥物相互作用])可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導劑合用。

大約有2．5％新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時發生嚴重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫)，因此建議定期監測體重。應仔細評價體重的增加，必要時采取適當的支持治療。特別是兒童患者，水潴留可能不出現可以識別的水腫。

水潴留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰患者(按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～IV級)臨床應用甲磺酸伊馬替尼的經驗，對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應慎用(見[不良反應])。

已證實某些嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)伴有心臟損害的患者，出現心源性休克／左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關。據報道，可以通過全身使用類固醇激素、循環支持治療和暫時停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常／骨髓增生性疾病及系統性肥大細胞增生癥可能與高嗜酸性粒細胞濃度有關。因此應考慮對HES／CEL的患者，MDS／MPD或高嗜酸性粒細胞引起SM的患者進行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現任何一項測量結果異常，應預防性的使用全身類固醇治療(1-2㎎／kg)1-2周，并同時使用伊馬替尼進行治療。

在GIST臨床試驗中，報告有8例患者(5.4％)出現胃腸道出血和4例患者(2.7％)出現腫瘤內出血。根據腫瘤的部位不同，腫瘤內出血可能發生在腹腔內，也可能發生在肝內。這類患者的腫瘤內出血也有可能表現為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應監測患者的胃腸道癥狀。

實驗室檢查
諾利寧治療期間應定期進行全血細胞計數檢查。接受諾利寧治療的CML患者常伴發中性粒細胞減少癥或血小板減少癥。然而血細胞減少癥的發生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時應中斷諾利寧治療或減量，見[用法用量]。

接受諾利寧治療的患者應定期監測肝功能(轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見[用法用量]，若出現異常即應中斷和／或減量。

諾利寧及其代謝產物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率(CrCL)隨著年齡的增長而下降，但年齡對諾利寧的藥代動力學無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)-一種伊馬替尼結合蛋白--水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價的腎功能不全無相關性，即與輕度(CrC-L：40-59ml／min)和重度(CrCL：<20ml／min)腎功能不全無相關性。然而，正如[用法用量]中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。

臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。

在大鼠2年的致癌研究結果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發現有膀胱、腎癌增加的報道。

在諾利寧治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時，有甲狀腺功能減退的報道，在這類患者中應監測其TSH水平。

兒童和青少年
己有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測(見[不良反應])。

對駕駛員和機器操縱者能力的影響

尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發生的影響的信息和資料。該品不良反應提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當患者開車或操縱機器時應注意。

【諾利寧禁忌】
對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

【諾利寧性狀】
諾利寧為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色。

【諾利寧有效期】
18個月。

【諾利寧批準文號】
國藥準字H20143340

【諾利寧生產企業】
企業名稱：石藥集團歐意藥業有限公司
生產地址：石家莊經濟技術開發區揚子路88號