澤普生(甲苯磺酸多納非尼片)

【澤普生適應(yīng)癥】
澤普生用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者。
【澤普生用法用量】
推薦劑量和服用方法
澤普生應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
澤普生推薦劑量為每次0.2g(2×0.1g),每日兩次,空腹口服,以溫開(kāi)水吞服。建議每日同一時(shí)段服藥。如果漏服藥物,無(wú)需補(bǔ)服,應(yīng)按常規(guī)用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。
治療時(shí)間
持續(xù)服用直至患者不能獲得臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
劑量調(diào)整
在用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者,根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性調(diào)整用藥,包括暫停用藥、降低劑量或永久停藥。劑量調(diào)整應(yīng)遵循先暫停用藥再降低劑量的原則(見(jiàn)表1)。
表1多納非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的劑量調(diào)整原則
不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(CI)不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版進(jìn)行分級(jí)。
3級(jí)手足皮膚反應(yīng)(國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)對(duì)應(yīng)為掌跖紅腫綜合征):手足嚴(yán)重皮膚病變,如:脫皮、水泡、出血、開(kāi)裂、水腫、角化過(guò)度,伴有疼痛,個(gè)人自理能力受限。
特殊人群
肝功能不全
在444例接受澤普生治療的晚期肝細(xì)胞癌受試者中,大多數(shù)為輕度肝功能不全患者(Child-PughA),此類(lèi)人群無(wú)需根據(jù)肝功能調(diào)整起始劑量。而中度肝功能不全患者(Child-PughB)的研究數(shù)據(jù)有限,此類(lèi)患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用澤普生并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。因?yàn)槟壳吧袩o(wú)重度肝功能損害(Child-PughC)患者使用澤普生的研究數(shù)據(jù),故此類(lèi)人群不建議使用澤普生。
腎功能不全
輕度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量,澤普生尚無(wú)針對(duì)中、重度腎功能損害患者的臨床數(shù)據(jù)。腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用和密切監(jiān)測(cè),對(duì)伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血壓等疾病的患者,以及合并使用可能對(duì)腎功能產(chǎn)生潛在影響的其他藥物的患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。重度腎功能不全患者不建議使用澤普生。
兒童患者
目前尚無(wú)澤普生用于18歲以下患者的臨床數(shù)據(jù)。
老年患者
目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)老年患者的臨床研究資料598例接受多納非尼治療的實(shí)體瘤受試者中,入組年齡>65歲且≤75歲的患者有67例,與≤65歲的患者相比,有效性結(jié)果一致,安全性方面僅在≥3級(jí)的AE和劑量調(diào)整/暫停的發(fā)生率相對(duì)較高,未觀察到這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng)。澤普生在年齡超過(guò)75歲的患者中的研究數(shù)據(jù)有限,建議根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量。
【澤普生注意事項(xiàng)】
手足皮膚反應(yīng)
手足皮膚反應(yīng)是多納非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)應(yīng)采取必要的對(duì)癥支持治療,包括:加強(qiáng)皮膚護(hù)理、保持皮膚清潔、避免繼發(fā)感染;避免壓力或摩擦;使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑、維生素軟膏、局部使用含尿素和皮質(zhì)類(lèi)固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。對(duì)3級(jí)手足皮膚反應(yīng)須及時(shí)采取劑量調(diào)整措施(參見(jiàn)表1)。
高血壓
服用多納非尼的患者高血壓的發(fā)生率會(huì)增加對(duì)于已知患有高血壓的患者,在接受澤普生治療之前,血壓應(yīng)得到良好控制。在澤普生治療期間,應(yīng)定期進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè),處于正常范圍外的任何血壓必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
對(duì)在澤普生治療期間出現(xiàn)的高血壓,需在醫(yī)師指導(dǎo)下采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧┻M(jìn)行有效控制。由于澤普生主要在肝臟內(nèi)通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶CYP3A4代謝,所以,建議應(yīng)避免應(yīng)用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑,以防止?jié)善丈�在患者體內(nèi)蓄積而造成的不良反應(yīng)發(fā)生增加。
當(dāng)給予了最佳降壓療法后高血壓仍達(dá)到3級(jí)及以上時(shí),必須對(duì)澤普生進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)表1)。出現(xiàn)危及生命的高血壓惡性高血壓、神經(jīng)功能障礙或高血壓危象),應(yīng)馬上停用澤普生并采取干預(yù)措施。
蛋白尿
蛋白尿是VEGFR抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一在臨床試驗(yàn)中觀察到澤普生可能增加蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn),多數(shù)為~2級(jí)治療期間需定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。當(dāng)發(fā)生蛋白尿時(shí),需積極對(duì)癥治療,必要時(shí)給予補(bǔ)充蛋白質(zhì)治療。出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿時(shí)必須對(duì)澤普生進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)表1)。當(dāng)澤普生用于腎功能不全患者時(shí),須密切監(jiān)測(cè)尿蛋白。
肝功能異常
臨床試驗(yàn)中觀察到澤普生可引起血轉(zhuǎn)氨酶升高或血膽紅素升高,多數(shù)為1~2級(jí)。治療期間需減少飲酒等嗜好,并常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)發(fā)生2級(jí)肝功能異常時(shí),應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。當(dāng)發(fā)生3級(jí)及以上肝功能異常時(shí),須暫停、減量或永久停止治療(參見(jiàn)表1),同時(shí)積極實(shí)施保肝處理并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。
腹瀉
腹瀉是多納非尼治療患者最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)之一,多數(shù)為1~2級(jí)。在治療過(guò)程中,建議低纖維飲食,多飲水。肝硬化患者不建議使用乳果糖。出現(xiàn)2級(jí)(每日排便次數(shù)較治療前增加4~6次)及以上的腹瀉時(shí),應(yīng)進(jìn)行止瀉、補(bǔ)液等相應(yīng)處理。出現(xiàn)3級(jí)(每日排便次數(shù)較治療前增加≥7次)及以上的腹瀉時(shí),應(yīng)采取劑量調(diào)整措施(參見(jiàn)表1)。若嚴(yán)重腹瀉引起脫水和電解質(zhì)素亂,必須盡快糾正,以避免引起腹水、腎功能不全和肝性腦病。
血小板計(jì)數(shù)降低
在澤普生治療期間,應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí),應(yīng)積極對(duì)癥治療,必要時(shí)可考慮輸注血小板治療,并密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化。當(dāng)發(fā)生4級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí),須對(duì)澤普生進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)表1)。
出血
VEGFR抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物有可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重出血不常見(jiàn),澤普生臨床試驗(yàn)中發(fā)生了<1％的嚴(yán)重的上消化道出血。應(yīng)密切關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn),如出現(xiàn)需要治療的出血、消化道出血、大便潛血(以上)、嘔血或鮮血便,必須暫停多納非尼或減量,并加強(qiáng)觀察,判斷為上消化道出血者應(yīng)禁食,并給予止酸、保護(hù)胃粘膜和止血治療。對(duì)合并用華法林等抗凝藥的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(APTT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR),并注意臨床出血跡象。發(fā)生3級(jí)及以上的上消化道出血時(shí),暫停或永久停用澤普生(參見(jiàn)表1)。
QT間期延長(zhǎng)
在598例服用多納非尼的患者,有2.8％出現(xiàn)藥物相關(guān)的QT間期延長(zhǎng),多為1~2級(jí),且多數(shù)在治療過(guò)程中恢復(fù),轉(zhuǎn)歸良好。
QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速)風(fēng)險(xiǎn)增加。患有或可能發(fā)展為QT間期延長(zhǎng)的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用澤普生使用過(guò)程中應(yīng)定期接受心電圖和電解質(zhì)(鎂、鉀、鈣)的監(jiān)測(cè),及時(shí)糾正電解質(zhì)異常。當(dāng)發(fā)生3級(jí)QT間期延長(zhǎng)時(shí),須暫停/減量使用澤普生:如果出現(xiàn)下列任何一種情況:尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征,應(yīng)永久停用澤普生(參見(jiàn)表1)。
傷口愈合并發(fā)癥
抗血管生成類(lèi)藥物可能抑制或妨礙傷口愈合澤普生未進(jìn)行對(duì)傷口愈合影響的研究。為預(yù)防起見(jiàn),建議對(duì)需要接受大手術(shù)的患者暫停使用澤普生。對(duì)于大手術(shù)后何時(shí)重新使用澤普生的臨床經(jīng)驗(yàn)有限,因此應(yīng)根據(jù)患者的傷口愈合程度,由臨床醫(yī)生判斷是否重新開(kāi)始給藥。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)器的影響
目前尚無(wú)澤普生對(duì)駕駛或操縱機(jī)器的影響的研究。如果患者在治療期間出現(xiàn)影響其注意力和反應(yīng)的癥狀,如頭暈、乏力建議其在癥狀消除后再駕駛或操縱機(jī)器。
【澤普生禁忌】
對(duì)澤普生任何成分過(guò)敏者禁用;對(duì)于有活動(dòng)性出血、活動(dòng)性消化道潰瘍、藥物不可控制的高血壓和重度肝功能不全患者禁用。
哺乳期婦女禁用(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
【澤普生性狀】
澤普生為紅色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯類(lèi)白色。
【澤普生有效期】
36個(gè)月。
【澤普生批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20210020
【澤普生生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:蘇州澤璟生物制藥股份有限公司