善妥達(棕櫚帕利哌酮酯注射液(3M))

【善妥達適應癥】
善妥達為3個月給藥一次的注射液，用于接受過善思達(棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型))至少4個月充分治療的精神分裂癥患者。

【善妥達用法用量】
給藥說明
善妥達應每3個月給藥一次。
必須由專業醫護人員進行注射。
給藥前應檢查注射用藥物制劑是否存在異物和褪色。必須充分振搖注射器至少15秒，以確保注射混懸液均勻。充分振搖后5分鐘內進行善妥達注射。振搖善妥達所需的時間應比棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型〉更長，力度更大。
善妥達僅用于肌內注射。不應通過任何其他途徑給藥。應避免因疏忽注入血管。給藥時應一次性完成注射，不應分多次進行。緩慢注入三角肌或臀肌深處。
必須使用善妥達包裝盒中提供的薄壁針進行善妥達注射。不得使用棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)包裝盒中的針頭或市售的其他針頭，以降低阻塞風險。
三角肌注射
進行善妥達三角肌注射的推薦針頭大小取決于患者的體重:
若患者體重不足90kg，則推薦采用1英寸的22號薄壁針頭。
若患者體重不足90kg，則推薦采用1英寸的22號薄壁針頭。
若患者體重為90kg或90kg以上，則推薦采用1.5英寸的22號薄壁針頭。
注射部位為三角肌中心。應在兩側三角肌上交替進行注射。
臀肌注射
無論患者體重如何，進行臀肌往射時，均推薦采用1.5英寸的22號薄壁針頭。注射部位為臀肌外.上部。應在兩側臀肌上交替進行注射。
注射不完全
為避免注射不完全，應確保在注射前5分鐘內充分振搖注射器至少15秒，以保證注射混懸液均勻，同時確保針頭在注射過程中不被阻塞。
但是，如發生注射不完全的情況，不得再次注射注射器內的剩余藥品，也不得重新進行善妥達給藥。根據臨床情況，對患者進行密切監測并進行口服補充給藥，直至進行計劃中的下一次善妥達給藥(3個月一次)。
精神分裂癥
成人
善妥達僅可在患者已接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)至少4個月充分治療后使用。為確保維持劑量一致，建議在開始善妥達給藥前的最后兩飲棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)給藥強度保持-一致。
在計劃安排下一次棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)給藥時啟用善妥達，善妥達劑量為上一次進行1個月劑型注射劑量的3.5倍，詳情見表1。善妥達的給藥時間可能為計劃中下一次棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)每月給藥時間點的7天前或7天后。
啟用善妥達后，應每3個月給藥一次。如有需要，可每3個月進行一次劑量調整，根據患者個人的耐受能力和/或療效，增幅范圍可定為175mg至525mg。由于善妥達的長效性，患者對劑量調整后的反應情況可能在數月之內并不明顯(參見藥代動力學)。
漏用
給藥時間窗
應避免漏用善妥達。如有必要，患者可在3個月一次的給藥時間點2周前或2周后接受注射。
0200末次注射后漏用藥物的時間為3.5個月至4個月
如距離善妥達末次注射的時間已超過3.5個月(但少于4個月)，應盡快按.上一次劑量進行善妥達給藥，然后再繼續進行3個月一次的注射。
末次注射后漏用藥物的時間為4個月至9個月
如距離善妥達末次注射的時間已達到4個月至9個月(含9個月)，則不得進行下一一次善妥達給藥。應按照表2所示，采取重啟給藥方案。
末次注射后漏用藥物的時間為9個月以上
如距離善妥達末次注射的時間已超過9個月，則應重啟棕櫚酸帕利賑酮注射液(1個月劑型)的給藥治療，詳情見該產品的處方信息。在患者已接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)至少4個月充分治療后，再恢復善妥達的使用。
與利培酮或口服帕利哌酮聯用
由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產物，長期將善妥達與利培酮或口服帕利哌酮聯用時應保持謹慎。善妥達與其他抗精神病藥物聯用的安全性數據有限。
在腎功能不全患者中的劑量調整
尚未在腎功能不全患者中對善妥達展開系統性研究(參見[藥代動力學1)。不推薦中度或重度腎功能不全的患者(肌酐清除率<50mL/分鐘)使用善妥達。輕度腎功能不全的患者(肌酐清除率>50mL/分鐘且<80mL/分鐘)[根據Cockcrofl-Gault公式]在使用善妥達前應先使用棕櫚酸帕，利哌酮注射液(1個月劑型)穩定病情，善妥達的劑量取決于此前接受棕櫚酸帕利哌酮任射疼、個月劑型)的劑量(參見[藥代動力學])。
從善妥達轉至棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)治療
對于從善妥達轉至棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)治療的患者，棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)的治療應在善妥達末次給藥后3個月開始，劑量是善妥達劑量的1/3.5，詳情見表3。隨后繼續棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型》的治療，每月給藥一一次。
善妥達轉至口服帕利哌酮緩釋片治療
對于從善妥達轉至口服帕利哌酮緩釋片治療的患者，帕利哌酮緩釋片的治療應在善妥達末飲給藥后3個月開始，并在隨后幾個月逐漸過渡，詳情見表4。表4提供了劑量轉換方案，以使此前--直接受不同劑量善妥達給藥的患者能夠通過接受帕利哌酮緩釋片每日-飲給藥達到相似的帕利哌酮暴露量。
肝功能不全
尚未在肝功能不全的患者中展開對善妥達的研究。根據一項對口服帕利哌酮的研究，輕度或中度肝功能不全的受試者不需要進行劑量調整。尚未在重度肝功能不全的患者中對帕利眼酮展一開研究(參見(藥代動力學])。
帕金森病或路易體癡呆患者
帕金森病或路易體癡呆患者對善妥達的敏感性會增加。表現包括意識模糊、遲鈍、伴有頻繁摔倒的體位不穩，錐體外系癥狀以及與抗精神病藥惡性綜合征一致的臨床特征。

【善妥達注意事項】
癡呆相關精神病老年患者死亡率增加
接受過抗精神病藥物治療的癡呆相關精神病老年患者的死亡風險增加。主要在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中進行的17項安慰劑對照試驗(多數持續時間為10周)分析結果顯示，接受藥物治療受試者的死亡風險是接受安慰劑治療受試者死亡風險的1.6至1.7倍。在一項典型的為期10周的對照試驗中，接受藥物治療受試者的死亡率約為4.5％，而安慰劑組受試者的死亡率約為2.6％。盡管死因不同，大多數死因本質上屬于心血管類(如心臟衰竭、猝死)或感染類疾病(如肺炎)。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，接受傳統抗精神病藥物治療也可能導致死亡率增加。觀察性研究中的死亡率增加可能是由于抗精神病藥物與受試者的一-些疾病特征相悖造成的，但這種關聯程度尚不清楚。善妥達尚未獲批用于治療癡呆相關精神病患者(參見警告)。
在癡呆相關精神病老年患者中發生的中風等腦血管不良反應
在患有癡呆的老年受試者中進行的利培酮、阿立哌唑、奧氮平安慰劑對照試驗表明，與接受安慰劑治療的受試者相比，接受研究藥物治療的受試者腦d管不良反應(腦血管意外和短暫性腦缺血發作》乃至死亡的發生率更高。尚未在癡呆老年患者中開展針對口服帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)或善妥達的研究。這些藥物尚未獲批用于治療癡呆相關精神病患者(參見警告)。
抗精神病藥惡性綜合征
有報告抗精神病藥惡性綜合征(NMS)，一種可能致命的癥候群，與抗精神病藥物(包括帕利哌酮)相關。NMS的臨床表現為高熱、肌肉強直、精神狀態改變和自主神經不穩定癥狀(脈搏不規則、血壓不穩定、心動過速、出汗和心律不齊)。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎臟衰竭。
對出現這一綜合征的患者，診斷評價十分復雜。在確診前，必須鑒別具有下列臨床表現的病例，包括嚴重病征(例如，肺炎、全身感染等)和未經治療或治療不當的錐體外系癥狀(EPS)。在鑒別診斷中，需要考慮的其他重要因素還包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥物熱和原發中樞神經系統病理學。
對NMS的管理應包括:(1)立即停用抗精神病藥物和其他對同期治療非必需的藥物;C2加強對癥治療和醫學監測;(3)對任何伴隨的嚴重醫學問題(有可行的具體療法)進行治療，應考慮善妥達的長效性。對于不復雜的NMS,尚未就具體的藥理學治療方案達成一-致意見。
如果患者在NMS恢復后需要進行抗精神病藥物治療，因為曾有NMS復發的報告，做應對恢復藥物治療進行密切監測。
QT間期延長
帕利哌酮可引起校正后的QT(QTc)間期小幅延長。應避免將帕利哌酮與其他已知可延長QTc的藥物聯用，包括IA類(如奎尼丁和普魯卡因胺)或lI類抗心律失常藥物(如胺碘酮和索他洛爾)、抗精神病藥物(如氯丙嗪和甲硫噠嗪)、抗生素(如加替沙星和莫西沙星)或任何其他已知可延長QTc間期的藥物。患有先天性長QT綜合征和既往患有心律失常類疾病的患者應避免使用帕利哌酮。
在以下特定情況下，使用延長QTc間期的藥物可能增加發生尖端扭轉型室性心動過速和/或猝死的風險，包括(1)心動過緩;(2)血鉀過少或血鎂過少;(3)聯合使用其他延長QTe間期的藥物和(4)QT間期存在先天性延長。
通過一項在成年受試者中進行的口服帕利哌酮雙盲、陽性對照(莫西沙星單劑量400mg)、多中心全面QT研究，以及針對棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)的四項固定劑量療效研究和一項維持研究，評估帕利哌酮對QT間期的影響。
在全面QT研究(n=141)中，受試者接受8mg速釋口服帕利哌酮給藥(n=50)后，第8天第1.5小時的QTcLD(采用特定群體線性衍生法按心率校正的QT間期)較基線平均增加(減去安慰劑組)12.3msec(90％CI;8.9;15.6)。受試者接受8mg速釋帕利哌酮給藥后的穩態血漿濃度峰值均值(Cmxs=113ng/mL)約為接受525mg最大推薦劑量善妥達三角肌給藥后暴露量的2倍(預估中位數Cmaxs=56ng/mL)。在這項研究中，受試者接受4mg速釋口服帕利哌酮給藥后Cmxs=35ng/mL),第2天第1.5小時的QTcLD增加(減去安慰劑組)6.8msec(90％CI:3.6;10.1)。
在針對棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)的四項固定劑量療效研究中，無受試者的QTcLD變化超過60msec,也無受試者在任何時間點QTcLD值>500msec。在維持研究中，無受試者的QTcLD變化>60msec,1例受試者的QTcLD值達到507msec(根據Bazett公式校正的QT[QTcB]值為483msec)，該受試者的心率為45次/分鐘。
在精神分裂癥受試者中進行的善妥達長期維持試驗表明，開放期有1例受試者(<1％)QTcLD增幅超過60msec;雙盲期接受善妥達治療后，無受試者QTcLD增幅超過60msec;研究中任何時間點均無受試者QTcLD值>480msec。
遲發性運動障礙
使用抗精神病藥物治療的患者可能出現不可逆、無意識的運動障礙綜合征。這一美念征似難很多乎在老年患者(尤其是老年女性患者)中發生率最高，但無法預測哪些患者會出現該綜合征。尚不清楚抗精神病藥物引起遲發性運動障礙的可能性是否存在差異。
隨著患者治療時間的延長和使用的抗精神病藥物總累積量增加，發生遲發性運動障礙的風險和出現不可逆的可能性增加，但是，該綜合征在相對短期的低劑量治療后也有可能發生，盡管不太常見。
對于已有的遲發性運動障礙，盡管停止抗精神病藥物治療，該綜合征可能部分或全部緩解，但目前尚無可行療法。抗精神病藥物治療本身可能會抑制(或部分抑制)該綜合征的體征和癥狀，因此可能會掩蓋潛在的疾病進展情況。癥狀抑制對該綜合征的長期影響未知。
考慮到這些因素，處方善妥達時，應盡最大可能減少遲發性運動障礙的發生。長期的抗精神病藥物治療一般應僅限已知對抗精神病藥物有響應的慢性疾病患者。如果患者確實需要長期治療，應當采用能夠產生令人滿意的臨床療效的最小劑量和最短治療時間。應定期評估是否需要繼續進行治療。
若在接受善妥達的患者中發現遲發性運動障礙的體征和癥狀，應考慮停用藥物。應考慮善妥達的長效性。某些患者雖然出現了此綜合征，但可能仍需要使用善妥達進行治療。
代謝變化
非典型抗精神病藥物會引起代謝變化，可能增加心血管/腦血管不良反應的風險。這些代謝變化包括高血糖、血脂異常和體重升高。雖然所有同類藥物都會引起一些代謝變化，每種藥物的風險特征各不相同。
高血糖和糖尿病
接受所有非典型抗精神病藥物治療的患者均報告了高血糖和糖尿病，某些嚴重病例甚至出現酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。這些病例中的大部分是在上市后的臨床使用和流行病學研究中而非在臨床試驗中觀察到的。接受善妥達治療的試驗受試者已報告了高血糖和糖尿病。由于可能增加精神分裂癥患者患糖尿病的風險，病情普通人群糖尿病發病率不斷增加，所以對于使用非典型抗精神病藥物和葡萄糖異常的關系，很難進行評估。由于這些復合因素，無法完整地解釋使用非典型抗精神病藥物和高血糖相關不良事件的關系。但是，流行病學研究顯示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者發生高血糖相關不良反應的風險增加。
確診糖尿病的患者開始服用非典型抗精神病藥物后，應進行常規監測，以防止血糖控制惡化。存在患糖尿病風險(如肥胖和糖尿病家族史)的患者開始使用非典型抗精神病藥物治療后，應在治療開始時和治療過程中定期進行空腹血塘檢測。任何使用非典型抗精神病藥物治療的患者均應當對以下高f糖的癥狀進行監測，包括煩渴、多尿、多食和無力。使用非典型抗精神病藥物治療期間的患者若出現高血糖的癥狀，應該進行空腹血糖測試。在某些療例中。，當停用非典型抗精神病藥物時，高血糖得以緩解，但有些患者盡管停用了可疑藥物，仍需繼續進行抗糖尿病治療。
在精神分裂癥患者中進行的善妥達長期維持研究的數據見表8。
血脂異常
在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中觀察到血脂的些不良變化。在精神分裂癥患者中進行的善妥達長期維持研究的數據見表9
體重升高
在使用非典型抗精神病藥物的受試者中觀察到體重升高。建議對體重進行臨床監測。
在精神分裂癥患者中進行的善妥達長期維持研究觀察到的體重變化均值和體重開的幅度≥體重7％的受試者比例見表10。
體位性低血壓和暈厥
由于具有a-腎上腺素能阻滯作用，帕利賑酮在部分患者中可能引起體位性低血壓和暈厥。在長期維持研究中，開放期接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)治療的受試者有<1％(1/506)報告暈厥;雙自期兩治療組均無受試者報告暈厥。在長期維持研究中，開放期接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)治療的受試者有<1％(1506)報告體位性低血壓不良事件，接受善妥達單劑量給藥后的受試者有<1％(1/379)報告體位性低血壓不良事件;雙自期兩治療組均無受試者報告體位性低血壓。
善妥達應當慎用于存在以下情況的患者:已知患有心血管疾病(如心臟衰竭、心肌梗死或缺血病史、傳導異常)、患有腦血管疾病或可導致患者出現低血壓的情況(如脫水、低f容量癥和降壓藥物治療)。對于容易出現低血壓的受試者，應考慮監測其直立位生命體征。
跌倒
使用抗精神病藥物(包括善妥達)曾報告過嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩定，這些事件可能導致跌倒，繼而導致骨折或其他跌倒相關損傷。對于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者，特別是老年患者，在開始其抗精神病藥物治療時需評估跌倒的風險，如患者。已正在接受長期抗精神病治療，也需要重復進行評估。
白細胞堿少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥
在臨床試驗和/或上市后經驗中，白細胞減少癥和中性粒細胞減少癥事件已暫時報告為與抗精神病藥物(包括善妥達)有關。還報告了粒細胞缺乏癥。
導致白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥出現的可能風險因素包括受試者先前白細胞計數(WBC)/沖性粒細胞絕對計數(ANC)偏低以及受試者存在藥物引起的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史。對于既往出現過具有顯著臨床意義的WBC/ANC減少或由藥物引起的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的患者，治療前幾個月應經常進行全部血細胞計數(CBC)。在不存在其他誘發因素的情況下，一旦此類患者發生具有顯著臨床意義的白細胞計數減少，則應考慮停用善妥達。
對于中性粒細胞減少癥臨床癥狀顯著的患者，應監測其發熱或其他感染體征或癥狀，并在出現了以上體征或癥狀時迅速給予治療。WBC完成后，重度中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對計數<1000/mm3)患者應停用善妥達，直至恢復正常。
高催乳素血癥
與其他多巴胺D2受體拮抗劑藥物一樣，帕利哌酮能夠升高催乳素水平，而且該升高作用在長期治療期間持續存在。帕利哌酮使催乳素水平開高的作用與利培酮相似，利培酮升高催乳素的水平比其他抗精神病藥物更高。
無論病因如何，高催乳素血癥均可抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，從而導致垂體促性腺激素分泌的降低。因此，可能通過損害性腺類固醇合成進而抑制女性和男性受試者的生殖功能。接受可使催乳素水平升高的藥物的患者報告了溢乳、閉經、男性乳房增大和陽痿。當長期的高催乳素血癥伴有性腺機能減退時，可能會導致女性和男性受試者的骨密度降低。
組織培養試驗表明，在體外大約1/3的人類乳腺癌是由催乳素造成的，如果考慮將這些藥物用于既往檢測出乳腺癌的患者，那么催乳素將是一個具有潛在重要意義的因素。在小鼠和大鼠中進行的利培酮致癌性研究中，觀察到垂體、乳腺和胰島細胞瘤(乳腺腺癌、垂體和胰腺腺癌)發生率增加(參見[藥理毒理])。迄今為止進行的臨床研究和流行病學研究均未證實長期給予這類藥物與人體腫瘤形成之間存在關系，但是現有的證據非常有限，目前難以得出結論。
在善妥達長期維持研究中，雙盲期任何時間點均觀察到催乳素較開放期基線升高超過參考范圍(男性>13.13ng/mL,女性>26.72ng/mL),善妥達組出現此情況的男性比例超過安慰劑組(46％Vs.25％)，善妥達組出現此情況的女性比例也超過安慰劑組(32％vs.15％)。在雙盲期，善妥達組有1例女性受試者(2.4％)發生了閉經不良反應，而安慰劑組的女性受試者未發生可能的催乳素相關不良，反應。兩治療組的男性受試者均未發生可能的催乳素相關不良反應。
在雙盲期之前(長期維持研究中為期29周的開放期)，男性受試者(N=368)和女性受試者(N=122)的基線血清催乳素均值(SD)分別為17.1(13.55)ng/mL和51.6(40.85)ng/mL。開放期結束時進行善妥達單劑量給藥12周后，男性受試者(N=322)和女性受試者(N=107)的血清催乳素均值(SD)分別為25.8(13.49)ng/mL和70.6(40.23)ng/mL。在開放期，27％的女性受試者和42％的男性受試者出現催乳素較基線升高超過參考范圍，發生可能的催乳素相關不良反應的女性受試者比例高于男性受試者(7.9％vs,3.7％)。女性受試者中最常見的(>3％)可能的催乳素相關不良反應包括閉經(4.7％)和溢乳(3.1％)。在開放期，觀察到的男性受試者中可能的催乳素相關不良反應發生率未超過3％。
認知和運動受損的可能性
NARMACET接受善妥達治療的受試者報告了嗜睡、鎮靜、頭暈不良反應(參見(不良反應））。包臨變善妥達在內的抗精神病藥物有可能會損害判斷、思考或運動能力。患者應當謹鎮從事需精神集中的活動，例如操作危險的機器或駕駛機動車輛，直至他們可以合理地確定帕利酮治療不會對他們產生不良的影響。
驚厥發作
在長期維持研究中，沒有驚厥發作或驚厥的報告。棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型》的關鍵性臨床研究包括4項在精神分裂癥患者中進行的固定劑量、雙育、安慰劑對照研究。研究中，接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個月劑型)治療的受試者有<1％(1/1293)發生驚厥不良事件，接受安慰劑治療的受試者有<1％(1/510)發生癲癇大發作性抽搐不良事件。
與其他抗精神病藥物一^樣，善妥達應當慎用于有驚厥發作病史或存在其他可能會降低驚厥發作闕值情況的患者。降低驚厥發作閾值的情況可能在年齡>65歲的患者中更為普遍。
吞咽困難
抗精神病藥物的使用會伴有食管運動功能障礙和誤吸。善妥達和其他抗精神病藥物應當慎用于存在吸入性肺炎患病風險的患者。
陰莖異常勃起
據報告，具有a-腎上腺素能阻滯作用的藥物能夠誘導陰莖異常勃起。盡管善妥達臨床試驗中尚未報告陰莖異常勃起的病例，口服帕利哌酮在上市后監測中已有陰莖異常勃起的報告。重度陰莖異常勃起可能需要手術干預治療。
對體溫調節能力的干擾
抗精神病藥物可以破壞身體降低體核溫度的能力。建議會出現以下情況的患者慎用善妥達:劇烈運動、暴露于高熱環境、同時接受具有抗膽堿能活性的合并用藥或出現脫水，因為這些情況可能導致體核溫度升高。
請置于兒童不易拿到處。

【善妥達禁忌】
已知對帕利哌酮、利培酮或善妥達制劑中任何鋪料有超敏反應的患者禁用善妥達。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治療的患者中觀察到超敏反應，包括速發型過敏反應和血管性水腫。標櫚帕利哌酮酯可轉化為帕利哌酮，是利培酮的代謝產物。

【善妥達性狀】
善妥達內容物為白色或類白色的混懸液。

【善妥達有效期】
24個月。

【善妥達生產企業】
企業名稱:JanssenPharmaccuticaN.V.
生產地址:Tumhoutseweg30,B-2340Beerse,比利時
國內聯系方式
名稱:西安楊森制藥有限公司
地址:陜西省西安市新城區萬壽北路34號郵政編碼;710043
電話號碼:4008889988
傳真號碼:(029)82576616
網址:htp://www.xian-janssen.com.cn