【齊普樂適應(yīng)癥】
多發(fā)性骨髓瘤
齊普樂可聯(lián)合美法侖和潑尼松（MP方案）用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。
套細(xì)胞淋巴瘤
齊普樂可用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用齊普樂前至少接受過一種治療。用于該適應(yīng)癥的安全有效性數(shù)據(jù)來自國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)既往治療后復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床研究（見[臨床試驗(yàn)]），尚缺乏針對(duì)中國(guó)人群的臨床研究數(shù)據(jù)。

【齊普樂用法用量】
齊普樂僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致死亡。
未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者
齊普樂在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進(jìn)行治療時(shí)，于3~5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個(gè)療程6周（如表1所示），共9個(gè)療程。在第1-4療程內(nèi)，每周給予齊普樂2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9療程內(nèi)，每周給予齊普樂1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時(shí)。
表1：未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者給藥方案

齊普樂與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整
齊普樂與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應(yīng)符合以下條件：
·血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥70×109/L，ANC應(yīng)≥1.0×109/L
·非血液學(xué)毒性應(yīng)降至1級(jí)或基線水平
表2：齊普樂與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整

復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和套細(xì)胞淋巴瘤患者
單藥
治療推薦劑量
齊普樂的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。
3周為1個(gè)療程，兩次給藥至少間隔72小時(shí)。
對(duì)于超過8個(gè)療程的維持治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。
劑量調(diào)整以及重新開始治療
當(dāng)發(fā)生3級(jí)非血液學(xué)的或任何4級(jí)血液學(xué)的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時(shí)，應(yīng)暫停齊普樂治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始齊普樂的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與齊普樂治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用齊普樂。
表3：當(dāng)發(fā)生與齊普樂治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛或者周圍感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變時(shí)推薦的劑量調(diào)整

肝損害患者
輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用齊普樂的起始劑量應(yīng)降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個(gè)周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進(jìn)一步降至0.5mg/m2。
表4：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調(diào)整表

腎功能損害的患者
輕中度腎功能不全的患者無需調(diào)整齊普樂的劑量。由于透析會(huì)降低齊普樂的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予齊普樂。重度腎功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析時(shí)齊普樂的藥代動(dòng)力學(xué)是否受影響尚不明確。有關(guān)美法侖用于腎功能損害患者時(shí)的劑量調(diào)整信息請(qǐng)參考其生產(chǎn)者的說明書。
給藥方法
齊普樂須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

【齊普樂注意事項(xiàng)】
應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用齊普樂的過程中頻繁地監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）。齊普樂為抗腫瘤藥物，配制時(shí)應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。
齊普樂曾有因不慎的鞘內(nèi)注射兒致死亡的案例報(bào)告。因此，齊普樂僅用于靜脈注射，嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射。
總體上，齊普樂單藥治療的安全性特點(diǎn)與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。
?周圍神經(jīng)病變
使用齊普樂治療可能會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（PN），主要是感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的報(bào)道。
以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用齊普樂治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級(jí))可能加重。建議監(jiān)測(cè)此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項(xiàng)對(duì)比齊普樂靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗(yàn)中，皮下給藥組2級(jí)及2級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級(jí)及3級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕�礎(chǔ)上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高危患者獲益。
如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，齊普樂的劑量和治療方案則需要進(jìn)行調(diào)整。在一項(xiàng)單劑量的III期試驗(yàn)中隨著劑量的調(diào)整，有51％的2級(jí)及2級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗(yàn)中，因2級(jí)神經(jīng)病變而退出的或有3級(jí)及3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73％報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對(duì)周圍神經(jīng)病變的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過研究。
?低血壓
在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗(yàn)中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11％至12％。此現(xiàn)象在整個(gè)治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用齊普樂。可以通過調(diào)整抗高血壓藥物、補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。
?心臟疾病
有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告，其中包括無左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對(duì)存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗(yàn)中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5％和4％。有發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的個(gè)別案例，但并未建立因果關(guān)系。
?肝臟的不良事件
對(duì)于那些同時(shí)服用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用齊普樂，上述改變可能是可逆的。對(duì)這些患者再次給藥的信息有限。
?肺部疾病
曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤(rùn)性肺部疾病的報(bào)告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤(rùn)性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對(duì)上述事件的報(bào)告比例較高。對(duì)于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時(shí)救治。
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。
有報(bào)道不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與齊普樂相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評(píng)價(jià)。
?可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）
齊普樂治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn)RPLS。RPLS是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識(shí)模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實(shí)該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用齊普樂。曾有RPLS史的患者重新開始齊普樂治療的安全性尚不清楚。
?實(shí)驗(yàn)室檢查
在使用齊普樂治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)全血計(jì)數(shù)。
?血小板減少癥
齊普樂與血小板減少有關(guān)，通常在每個(gè)療程的第11天血小板降到最低值，在下一個(gè)療程中得到恢復(fù)。血小板計(jì)數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在每周2次給藥的8個(gè)療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計(jì)數(shù)最低值約為基線的40％。在一項(xiàng)單藥治療的III期試驗(yàn)中，血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系列于表5。地塞米松組和齊普樂組明顯出血事件的發(fā)生率（≥3級(jí)）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應(yīng)對(duì)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25，000/μL，應(yīng)停止治療，劑量降低后重新開始。已有因齊普樂引起的血小板降低造成胃腸或大腦內(nèi)出血的報(bào)道，此類患者應(yīng)考慮輸血。

*血小板計(jì)數(shù)為50,000/μL是此試驗(yàn)的入組合格性要求
**1個(gè)患者的基線數(shù)據(jù)缺失
?胃腸道不良事件
在使用齊普樂治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時(shí)需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應(yīng)補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。因?yàn)榛颊呓邮荦R普樂治療可能引起嘔吐/腹瀉，應(yīng)告知患者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍�。�?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應(yīng)咨詢醫(yī)生。
?腫瘤溶解綜合征
因?yàn)辇R普樂是細(xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負(fù)擔(dān)的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險(xiǎn)。
?肝功能損害的患者
齊普樂通過肝酶代謝，所以齊普樂在肝功能損害患者體內(nèi)的清除可能下降。這類患者在使用齊普樂治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其毒性。
?對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響
齊普樂會(huì)引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機(jī)械。
?請(qǐng)置于兒童不易拿到處。

【齊普樂禁忌】
對(duì)硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

【齊普樂性狀】
齊普樂為白色或類白色塊狀物或粉末。

【齊普樂有效期】
18個(gè)月

【齊普樂批準(zhǔn)文號(hào)】
（1）1.0mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183102
（2）3.5mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183101

【齊普樂生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：齊魯制藥有限公司
生產(chǎn)地址：山東省濟(jì)南市工業(yè)北路243號(hào)