【摘要】胸腺五肽（TP5）是人工合成的五肽，其氨基酸順序和結構與胸腺生成素（TP）的32-36位氨基酸組成相同，是TP重要的功能活性部分，具有與TP相似的生物活性。TP5能促進胸腺和外周T細胞的分化和發育，對機體的免疫功能具有雙向調節作用，能使過高或過低的免疫反應趨向正常。動物實驗和臨床研究證明TP5對免疫功能低下和自身免疫病患者的免疫功能具有重要的調節作用。

胸腺生成素（Thymopoietin，TP）是從人胸腺組織中分離出的一種49個氨基酸的多肽，具有促進胸腺細胞和外周T細胞及B細胞分化發育，調節機體免疫功能等生物活性。TP的32-36位氨基酸是TP重要的功能活性部分。人工合成的胸腺五肽（Thymopertin，TP5）、胸腺四肽（TP4）和胸腺三肽（TP3），分別與TP的32-36、32-35和32-34位氨基酸殘基順序相同，即Arg-Lys-Asp-Val-Tyr、Arg-Lys-Asp-Val、Arg-Lys-Asp。這三種寡肽與TP具有相似的生物學活性，特別是胸腺五肽能雙向調節機體失衡的免疫功能，具有獨特的生物學作用，是一種重要的免疫調節劑。本文就胸腺五肽的研究近況作一綜述。

生物學作用

胸腺五肽是一種免疫調節劑，對機體免疫功能具有雙向調節作用，能使過程或受到抑制的免疫反應趨向正常。胸腺五肽的另一個顯著特點是其半衰期很短，在體內只有1分鐘左右，卻能引起較長時間的免疫調節效果，停藥后數月還能阻止皰疹復發。這種特點可能是由于胸腺五肽作用于體內，產生了一種特殊的生物效應，使機體不需要保持高的胸腺五肽血漿濃度就能起作用。但胸腺五肽這種特殊免疫調節作用的確切機理尚不清楚，有可能與胸腺五肽對未成熟的淋巴細胞作用有關[1]。

對胸腺的調節作用

年齡和各種應激損傷能引起胸腺萎縮，胸腺產生的胸腺激素（胸腺素、TP等）和細胞因子減少。而T細胞在胸腺中的分化和發育需要TP等胸腺激素參與，因此胸腺激素的減少使胸腺萎縮進一步加重，功能更加低下。胸腺五肽是TP的功能活性部分，能使機體失衡的免疫功能正常化，促進胸腺細胞的生長和分化，因此，可應用胸腺五肽調節減退的胸腺功能。有人證實，化學致癌劑DMBA造成的胸腺損傷與因年齡關系形成的胸腺變化十分相似，表現為T細胞白細胞介素2（IL-2）受體表達下降，胸腺細胞和脾細胞對T-依賴性絲裂原反應減弱；細胞免疫和體液免疫受到抑制；胸腺CD4+CD8+、CD4+CD8—淋巴細胞亞群數量下降，胸腺體積縮小，尤以胸腺皮質萎縮最明顯，胸腺微環境遭到破壞。由于胸腺功能低下，免疫監視功能削弱，DMBA能誘導60%~70%的大鼠形成乳腺癌。但如在DMBA灌胃前1周開始皮下注射胸腺五肽，則能明顯改善DMBA造成的免疫功能低下，使胸腺細胞和脾細胞對伴刀豆球蛋白A（ConA）和植物血凝素（PHA）刺激的增殖反應加強，胸腺CD4+CD8+和CD4+CD8—細胞亞群數量及脾細胞IL-2受體表達量增加。胸腺五肽可阻止DMBA引起的胸腺萎縮，并能明顯抑制腫瘤生長[2]�？梢娦叵傥咫膶σ蚰挲g和其他因素造成的胸腺萎縮及功能減退具有重要的調節作用。

對機體免疫功能低下的調節

體外實驗證實，盡管胸腺五肽對正常幼年及成年鼠的Th1、Th2細胞產生細胞因子無影響，但卻能明顯促進老年鼠脾細胞產生IL-2、γ干擾素（IFN-γ）和α腫瘤壞死因子（TNF-α）。體內實驗也證實，皮下注射胸腺五肽能明顯促進老年鼠產生IL-2、IFN-γ和TNF-α，同時降低老年鼠的IL-4水平[3]。已經證實，IFN-γ能抑制Th2細胞生長，但對Th1細胞的生長無抑制作用，因而胸腺五肽促進老年鼠Th1細胞分泌IL-2和IFN-γ，可間接調節Th2細胞生物學活性，IL-4的免疫調節作用。給老年鼠注射胸腺五肽，由于Th1細胞功能的提高，Th2細胞功能的抑制，提高了機體的細胞免疫功能，從而增強了老年鼠對利什曼原蟲感染的抵抗力[4]。此外發現，實驗性損傷鼠應用胸腺五肽后，也由于提高IL-2水平和降低IL-4水平，增強了對細菌的抵抗力，從而使死亡率下降[5]，而急性應激時，應用胸腺五肽則通過提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的水平和增強多形核白細胞的作用使機體適應應激變化[6]。

在臨床上，用逆轉錄酶（RT）抑制劑疊氮胸苷（ZDV）治療無癥狀HIV感染者時，隨著治療時間的延長，RT基因可出現變異，使HIV對ZDV具有抗藥性。如果同時加用胸腺五肽則能顯著延緩HIV對ZDV的抗藥性產生，同時能提高循環血中DC4+T細胞數和降低HIV RNA拷貝數，從而延緩或阻止無癥狀HIV攜帶者發展為艾滋病[7，8]。胸腺五肽對機體受損細胞免疫功能的提高，也使其對復發性單純皰疹、帶狀皰疹以及人類乳頭瘤病毒感染具有治療作用，并能使這些病毒的再感染間期顯著延長[9]。胸腺五肽還可能通過提高CD4+和CD45RO+腫瘤浸潤淋巴細胞數及其分泌的細胞因子使腫瘤細胞凋亡及壞死，從而達到抗皮下轉移性黑素瘤的作用，并能減輕化療藥物的毒副作用[10，11]。此外，胸腺五肽對放射治療、手術創傷、手術感染等應激情況引起的機體免疫功能下降，具有明顯的保護作用[12~14]。胸腺五肽還能預防復發性尿路感染和呼吸道感染[15，16]。

對自身免疫病的調節作用

類風濕性關節炎（RA）等自身免疫病患者體內Ts細胞過少，或關節局部的Ts細胞過少，不足以控制Th細胞的功能，使得巨噬細胞產生過量的IL-1及B細胞過度產生抗體，最終導致組織損傷，軟骨破壞。現有的治療RA的藥物大多有較大的毒副作用，且效果不理想。給RA患者靜脈注射胸腺五肽，能降低血中T4/T8細胞的比例。關節內直接注射胸腺五肽也能升高循環中Ts細胞的比例，尤其能升高滑膜液內Ts細胞的比例，從而Th細胞功能，使得IL-1水平下降，B細胞產生的抗體減少，進而緩解RA的關節癥狀，保護關節功能[1]。加之胸腺五肽極少毒副作用，因而有理由認為胸腺五肽是治療RA的理想藥物。體外實驗還證實，胸腺五肽能使變應性皮炎（AD）患者外周血單核細胞分泌IFN-γ水平上升，IL-4水下降，使得IL-4刺激的IgE合成也減少，從而減輕AD患者的臨床癥狀[17]。Hsieh等[18]則認為胸腺五肽對AD的治療作用主要是通過降低血中組胺釋放因子，使多形核白細胞分泌的炎性因子組胺減少所致。另外，胸腺五肽對系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等與自身免疫有關的疾病也具有治療價值。

給藥方式對其生物活性的影響

目前，應用胸腺五肽治療腫瘤、免疫功能低下和自身免疫病的劑量從1mg至50mg不等，甚至有人每次應用1g胸腺五肽治療腫瘤亦未出現毒副作用[10，11]。胸腺五肽可皮下、肌肉或靜脈注射，每日一次或隔日一次，連續治療數周。具體給藥途徑則要根據疾病的類型選擇。CD4+T細胞比CD8+T細胞對胸腺五肽敏感，所以皮下注射適用于CD4+T細胞功能低下者。而刺激CD8+Ts細胞，則須有較高濃度的胸腺五肽。這可能與胸腺五肽的半衰期很短，皮下注射難以達到刺激Ts細胞的藥物濃度有關。因此，用胸腺五肽治療Ts細胞功能受抑制的自身免疫�。ㄈ鏡A）時，主張緩慢靜脈給藥，以提高胸腺五肽的生物利用度，該給藥途徑的藥物強度是皮下注射的10倍。為了解決胸腺五肽半衰期短的問題，DeGraw等[20，21]在胸腺五肽的1-2、3-4或4-5位加入穩定的酮亞甲基，合成胸腺五肽的類似的酮亞甲基假肽，不易被血清中的肽酶水解，使半衰期延長，仍能保持胸腺五肽的免疫調節作用特性，呈現出較好的應用前景。

代謝特點及毒副作用

胸腺五肽在體內的半衰期短，很快就被氨基肽酶水解，膦酰二肽水解從胸腺五肽的氨基端即精氨酸開始，經四肽（Lys-Asp-Val-Tyr）到三肽（Asp-Val-Tyr）。但實驗提示可能有小部分胸腺五肽經雙肽酶直接分解為Asp-Val-Tyr，而Lys-Asp-Val-Tyr則更可能被氨基肽酶以外的其他酶類水解。除腸道胰酶中的羧基肽酶A是先從C端的酪氨酸（Tyr）水解胸腺五肽外[19]，未見有體內其他酶從C端降解胸腺五肽及TP4和TP3的文獻報道，因此，這三種肽在體內代謝不是由胸腺五肽到TP4再到TP3的逐級降解過程。表達于人和鼠的CALL細胞、前B細胞、胸腺細胞、骨髓基質細胞及胸腺上皮細胞表面的CD10抗原（即內肽酶24.11），具有水解胸腺多肽及胸腺五肽的功能，DC10對胸腺五肽的水解位點是Asp-Val位。這提示，表達于未成熟胸腺細胞和胸腺上皮細胞的CD10可能通過滅活胸腺肽而調節胸腺細胞的分化。CD10抑制劑膦酰二肽可降低CD10對胸腺肽的水解，膦酰二肽和胸腺五肽合用能上調胸腺細胞CD4和CD8分子表達，促進胸腺細胞分化[22，23]。

胸腺五肽是一種非常安全的藥物，無論是皮下注射還是靜脈給藥，都極少有毒副作用，偶然產生的一些副作用也很輕微，如注射部位瘙癢和紅斑，通常無需特殊處理就能自行消退[1]。

結語

綜上所述，胸腺五肽是一種具有雙向調節作用的新型免疫調節劑，半衰期很短，卻具有較長時間的生物學效應，能有效地調節機體失衡的免疫功能。但胸腺五肽這種獨特生物調節作用的機理尚少報道，特別是胸腺五肽對胸腺細胞和T細胞的粘附分子、細胞因子及相應受體表達、信號轉導分子、細胞外信號調節激酶、細胞分化增殖主要相關調節蛋白及其基因轉錄的調控機理，至今尚不清楚，有待于進一步研究。

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胸腺五肽的臨床應用綜述

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