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胸腺五肽治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基本理論
- 來(lái)源： 新特藥房藥訊 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2007/11/17 11:06:00
摘要
我們?cè)诨仡欘愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病源學(xué)的過(guò)程中，特別強(qiáng)調(diào)了免疫學(xué)因素，在活性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，一個(gè)共同的特征是Ｔ細(xì)胞抑制因子／ 細(xì)胞毒素降低，同時(shí)也反映在ＣＤ４ ／ ＣＤ８比率的升高，本論文中討論了多種抗風(fēng)濕病止痛藥ＤＭＡＲＤ，它們大多的特點(diǎn)是見效慢例如在幾個(gè)月后和免疫參數(shù)的提高，而ＴＰ－５也具有提高免疫參數(shù)這一物性，就目前來(lái)說(shuō)，它不屬于ＤＭＡＲＤ范圍，同時(shí)ＴＰ－５在幾星期內(nèi)就能見效，當(dāng)然，這應(yīng)歸功于它具有激素功效通過(guò)Ｂ－啡吠、前列腺素等。
前言
關(guān)節(jié)病的特征是病人的關(guān)節(jié)滑膜外圍聯(lián)結(jié)處發(fā)炎，發(fā)炎是由一種叫做角膜翳的組織擴(kuò)散引起的，它可侵入到關(guān)節(jié)的各連接處，對(duì)于正處于關(guān)節(jié)炎發(fā)作期的病人來(lái)說(shuō)，其臨床癥狀為：發(fā)腫、發(fā)紅、有灼熱感，并伴以疼痛，此外，主要關(guān)節(jié)的功能性損害將導(dǎo)致殘廢。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病源學(xué)和致病原因的探討
可用三個(gè)因素來(lái)作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要原因。第一個(gè)為遺傳因素，可表達(dá)為ＨＬＡ型Ｄｒ４，這一點(diǎn)已有專論；二是血液循環(huán)，及滑液中的免疫干擾，這也已作論述；最后一種是臨床表現(xiàn)上的病毒致病，這些免疫干擾是以Ｔ細(xì)胞的抑制因子／ 細(xì)胞毒素函數(shù)降低為特征的，實(shí)際上，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例上，血液和滑液的ＣＤ４ ／ ＣＤ８比率均表現(xiàn)為降低，另一個(gè)細(xì)胞介導(dǎo)免疫損傷的證據(jù)是Ｅ－玫瑰花結(jié)形成細(xì)胞的減少。
以上三個(gè)遺傳方面的原因，作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因，已被大家廣泛接受，眾所周知，病毒感染可誘導(dǎo)各種免疫反應(yīng)的暫時(shí)性下降，抑制因子活性的降低可以激活由于遺傳因素影響而易患炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人的自身抗體，假如免疫恢復(fù)替代能在較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，則抑制基因可重新變得有效，甚至對(duì)于那些由于遺傳因素發(fā)病的病人也能產(chǎn)生恢復(fù)而不至于發(fā)展成慢性類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，但如果免疫恢復(fù)遲遲不發(fā)生則自身的抗體就能產(chǎn)生自我調(diào)節(jié)，并使免疫過(guò)程逐漸提高。
能和病人自身的γ球蛋白對(duì)抗的抗體ｌｇＭ和ｌｇＧ的產(chǎn)生，導(dǎo)致形成一種稱之為風(fēng)濕病的免疫復(fù)合物，在血液、關(guān)節(jié)液和滑膜粘液中能檢測(cè)到這種復(fù)合物，它能沉積在血管壁上，形成血栓、血纖維蛋白壞死、肉芽瘤等，炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種肉芽瘤的免疫復(fù)合物的臨床表現(xiàn)，在軟骨上的免疫復(fù)合沉積物能導(dǎo)致補(bǔ)體活化，多晶形核白血球釋放抗體酶特別是膠原多糖蛋白酶和彈性蛋白酶活性氧自由基，它也能進(jìn)攻和破壞形成軟骨。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療
在治療上已發(fā)現(xiàn)了幾種臨床用藥，目前，還有更多的藥物被提出。
純粹的止痛藥和溫和的抗炎藥對(duì)于那些正處于發(fā)作期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎沒有療效，故在此不作推薦。
非甾類抗炎藥ＮＳＡＩＤｓ是一種有效的前列腺素合成酶的抑制劑，他們能幫助安定溶酶體膜，并因此抑制糖蛋白酶的釋放和活化，ＮＳＡＩＤｓ作用于血管的發(fā)炎部分，降低其滲透率，并使血管逆向擴(kuò)張，另外，此藥還具有止痛功效。
皮質(zhì)炎甾類藥具的抑制淋巴細(xì)胞組織生成和它所產(chǎn)生抗體，就其抗炎特性來(lái)說(shuō)，它無(wú)止痛作用僅具有消炎作用。
抗風(fēng)濕止痛藥ＤＭＡＲＤ是一種能用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞病變部分的藥物，它們能抑制病變的Ｔ細(xì)胞群左旋咪唑或降低免疫細(xì)胞的促進(jìn)功能如硫代葡萄糖金、青霉胺、氯喹，這類藥具有以下共同特性：它們?yōu)橐粏渭冎雇此帲哂芯徛尫诺奶匦裕顷P(guān)節(jié)炎的一種速效藥，能提高免疫和炎性參數(shù)，在臨床上最常用的ＤＭＡＲＤｓ有：含金化合物、抗瘧藥和ｄ－青霉胺、而左旋咪唑和ＢＣＧ能激活有缺陷的Ｔ細(xì)胞群。
金元素主要具有降低巨噬細(xì)胞功能的作用，我們發(fā)現(xiàn)含金化合物能抑制大量的人體發(fā)炎部位擔(dān)當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞的具有吞噬作用的細(xì)胞，這些藥對(duì)單核細(xì)胞功能的抑制包括慢性的，免疫介導(dǎo)炎性反應(yīng)的起始和過(guò)程，抗瘧藥抑制白細(xì)胞介素的產(chǎn)生，因而導(dǎo)致Ｔ細(xì)胞的有絲分裂減少，并且因此使隱性免疫球蛋白細(xì)胞數(shù)量減少。
對(duì)于ｄ－青霉胺，已知的作用機(jī)理有好幾種，非免疫學(xué)效應(yīng)包括紅細(xì)胞谷胱甘肽增加，彈性蛋白酶α－１－蛋白酶抑制化合物和超氧化歧化酶活性的保護(hù)，使毒性Ｏ２－的破壞異常迅速，此外Ｃｕ＋＋ｄ－青毒胺的存在顯示出一免疫抑制行為，處于Ｃｕ＋＋和藥之間的化合物降低了Ｔ細(xì)胞功能的選擇性抑制。
ＴＰ－５用作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的理論。
胸腺素Ⅰ 和Ⅱ 已從牛胸腺中分離提取，胸腺素Ⅲ 從牛脾中獲得，其４９種氨基酸具有嚴(yán)密的序列，已經(jīng)知道，胸腺素Ⅰ 和Ⅱ 中的第３２－３６位氨基酸序列為其活性部位，具有與其母體激素相同的生物活性，即ＴＰ－５。ＴＰ－５在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的治療功效，理論上講是由其免疫干擾的改進(jìn)及跟其激素特性相聯(lián)系的機(jī)理。
免疫干擾
實(shí)驗(yàn)表明：ＴＰ－５對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎很有效，ＴＰ－５能誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)成熟Ｔ淋巴細(xì)胞功能、抑制Ｂ細(xì)胞分化，ＴＰ－５在Ｔ細(xì)胞分化上的影響，可從那些臨床上表現(xiàn)為Ｔ細(xì)胞缺乏和患紅斑狼瘡的病例上證實(shí)，它在機(jī)理上的包括抑制因子和細(xì)胞毒素、Ｔ細(xì)胞的影響也在不同人種及動(dòng)物試驗(yàn)上作了測(cè)定，另外在患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病的病例中，自發(fā)單核細(xì)胞毒性在１－６個(gè)月內(nèi)顯示降低，且在用ＴＰ－５治療期間，自發(fā)的淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性不能轉(zhuǎn)換。
根據(jù)我們已討論的那類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病原因的假設(shè)，免疫干擾的校正在理論上的病情發(fā)展的過(guò)程中能被分為兩個(gè)階段，在前一個(gè)階段是快速的免疫恢復(fù)階段，而在后一階段，則采用抑制因子機(jī)理來(lái)描述，在這兩階段中，ＴＰ－５充分顯示出其優(yōu)點(diǎn)，從小鼠的ＴＰ－５給藥試驗(yàn)中可知，在細(xì)胞中的植物血凝素刺激淋巴細(xì)胞擴(kuò)散的試驗(yàn)中觀察到的皰疹病毒誘導(dǎo)降低的變化被加速，ＴＰ－５不但能促進(jìn)而且能抑制人體抗體的產(chǎn)生，同時(shí)劑量和給藥途徑也起相當(dāng)重要作用，再則，ＴＰ－５對(duì)于Ｃ３Ｈ老鼠的紅細(xì)胞自身抗體的誘導(dǎo)抑制也得到了證實(shí)。
激素活性
胸腺素和ＴＰ－５作為一種激素，它們通過(guò)激活胸腺苷核酸環(huán)化酶和前體細(xì)胞的ｃＡＭＰ以及小鼠外圍胸腺誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生等途徑與胸腺細(xì)胞和淋巴細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。
另一感興趣的部分是無(wú)內(nèi)毒素胸腺素部分Ｖ已被顯示出在劑量、順序－－依賴性中提高ＡＣＴＨ，氫可的松和β－內(nèi)啡吠，當(dāng)用作給青春期前期的猴子作靜脈注射給藥時(shí)，是一種有效的療法，因?yàn)樗砻髌⒘馨图?xì)胞包括βμ內(nèi)啡吠受體，并且這些相似的細(xì)胞都顯示其能促進(jìn)相應(yīng)的有絲分裂和提高自然殺傷細(xì)胞的活性，當(dāng)β－內(nèi)啡吠從體外被加入時(shí)。此外，胸腺素因子通過(guò)刺激ＰＧＥ產(chǎn)生起作用，即顯示其相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，例如Ｔ淋巴細(xì)胞的分化和成熟。
ＴＰ－５是否即ＤＭＡＲＤＳ
把前期免疫干擾的改善同物理作用聯(lián)系起來(lái)看，則ＴＰ－５可被看作為ＤＭＡＲＤＳ，然而，我們?cè)陬愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人身上的ＴＰ－５研究表明，ＴＰ－５應(yīng)被看作為一種異常的非傳統(tǒng)ＤＭＡＲＤ，在生物學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行的短期三周治療的雙盲試驗(yàn)中沒觀察到什么變化，但利用ＤＭＡＲＤ也同樣無(wú)誘導(dǎo)變化發(fā)生，在那種狀態(tài)下，需長(zhǎng)期治療來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
理論上，傳統(tǒng)的ＤＭＡＲＤ和ＴＰ－５在臨床效果上出現(xiàn)的時(shí)間差異主要是由于ＴＰ－５具有激素效應(yīng)，ＴＰ－５良好的耐受性也作為一種對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有積極療效的新藥的一種特性，有別于ＮＳＡＩＤ和ＤＭＡＲＤ。
TAG：胸腺五肽 ＴＰ－５ 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 免疫調(diào)節(jié)
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