【摘要】 目的　研究單用胸腺肽α1(Tα1)及聯合應用干擾素(IFN)對慢性乙型肝炎(CHB)的治療作用。方法  36例CHB患者隨機分為A、B兩組,A組采用Tα1和IFN聯合治療;B組單用Tα1,療程均為6個月。結果　治療后6月時ALT水平在A、B兩組分別下降至(72.1±4.77)U/L和(73.7±37.9)U/L,較治療前(226.7±219.4)U/L和(170.1±165.6)U/L明顯下降(P=0.0027和0.0003)。HBVDNA水平在A、B兩組分別下降到(130±283)ｍEq/ml和(373±825)ｍEq/ml,較治療前(807±1222)mEq/ml和(883±1438)ｍEq/ml明顯下降(P=0.0019和0.019)。治療后6月時,具有ALT完全反應者,A組和B組分別為8例(44%)和9例(50%),具有ＨBＶ清除反應者A組為8例(44.4%),B組為7例(38.8%)。結論 采用Tα1或Tα1聯合IFN α1b治療CHB均能取得較好的效果。�お�

 

    【關鍵詞】慢性乙型肝炎　胸腺肽　干擾素　

 

    研究表明,IFNα1b能較有效地治療乙型肝炎(HB),但療效在個體間有明顯差異,其ALT復常率和HBV DNA陰轉率為30%～50%左右,探討慢性乙肝(CHB)的治療仍是廣受關注的問題。胸腺肽α1(Tα1)是由28個氨基酸(aa)組成的多肽,是胸腺提取物第五組份(TF5)中的主要活性成份。Tα1主要促使Ｔ細胞的分化及成熟,增加Ｔ細胞前體數量,使ＩＬ-2生成及ＩＬ-2高親和力受體的表達增加,增強Ｔｈ細胞的功能使機體能有效的發揮免疫防護功能。基于Tα1這方面的作用,近年來采用Tα1治療CHB已取得初步療效。本研究對Tα1和Tα1+IFNα1b治療CHB的療效及不良反應作了觀察,初步報告如下。��

 

    材料與方法��

 

    一、病例來源�ァ�

 

    36例CHB患者來自瑞金醫院20例,華山醫院8例,靜安區中心醫院8例。入選對象符合1995年全國傳染病與寄生蟲病學術會議修訂的CHB診斷標準。36例患者隨機分為A、B兩組,每組18例,兩組基本情況見表1。治療前心電圖、腎功能、白細胞和血小板均正常。這些患者近6個月內未接受過IFN-α或其它免疫調節劑治療。
　　　　　　
    二、治療方案��

 

    胸腺肽α1,干擾素-α1b(IFN-α1b,上海生物制品研究所)。A組(聯合),Tα1 1.6 mg皮下注射,一日1次,連用4天改為1.6 mg一周2次,共6個月,于Tα1應用后4天,聯用IFN α-1b3MU肌內注射,一日1次,聯用10天后改為3MU,每周3次,共6個月。B組(單用)Tα1用法同A組。��

 

    三、觀察指標��

 

    患者于治療前,治療期間每個月1次和治療結束后3個月、6個月隨訪臨床和生化指標。包括癥狀、體征和藥物不良反應、ALT和A/Ｇ等。ＨBＶ病毒學指標,采用Abbott MEIA(IMX儀)檢測HBV感染指標,檢測時間為治療前、治療開始3個月、6個月,停藥后6個月,采用bＤＮA信號擴增試驗檢測HBV DNA,檢測時間為治療前、治療結束和停藥后6個月。��

 

    四、統計方法��

 

    采用Log配對ｔ檢驗。��

 

    結　果��

 

    一、兩組治療前后生化指標的比較��

 

    治療后ALT復常率A、B兩組分別為44%(8/18,6個月)和50%(9/18,6個月),治療前后ALT水平比較,A組于6個月、12個月時平均下降了16.2±223.5和153±225(U/L)(P=0.0001和0.0003),B組于6個月、12個月時平均下降了88.0±197.2和89.1±178.9(U/L)。結果表明,兩組治療后ALT水平均有明顯下降,見表2。兩組ALT水平的動態變化表明ALT治療3個月已下降至較低水平,6個月下降至最低水平。停藥后ALT水平輕度回升,12個月又下降并接近正常水平。B組ALT水平治療后下降較緩慢,停藥后也有回升,但不如A組明顯(圖1)。血漿白蛋白、球蛋白和A/G在兩組中治療前后均無明顯變化。

 

    二、兩組治療前后病毒學指標比較��

 

    A、B兩組治療后HBV DNA水平均有明顯下降。若以≤5mEq/ml為病毒清除反應界限,A組病毒清除反應率分別為22.2%(4/18,6個月)和44.4%(8/18,12個月),B組為22.2%(4/18,6個月)和38.8%(7/18,12個月)。A組中HBV DNA平均下降(314.7±804.9)ｍEq/ml(6個月)和(676.9±1 251)ｍEq/ml(12個月)(P=0.048和0.009),B組平均下降(126.1±1025)ｍEq/ml(6個月)和(579.7±1256)ｍEq/ml(12個月)(P=0.176和0.019)。表明A、B兩組治療前后HBV DNA水平均有顯著下降,且于停藥后病毒水平繼續下降(見表3)。��
 
    三、藥物治療的反應模式��

 

    動態觀察ALT、HBV DNA指標,發現治療的反應模式不一,大致可分為(1)完全反應(33.3%),治療后ALT水平迅速下降至正常范圍,病毒滴度由高水平下降至中等滴度,停藥后繼續下降。(2)部分反應(43%),一種表現為ALT明顯下降并持續正常,但HBV DNA水平無變化,或一度降至中等水平,停藥后又反跳至原來水平,也有少數患者病毒滴度明顯下降,但未達到正常范圍,ALT始終不正常。(3)無反應(23.7%),指ALT和HBV DNA均無明顯變化。��

 

    四、不良反應��

 

    A組18例中有38%的患者于注射第一天出現發熱和流感樣癥狀,體溫均未超過38℃。有1例出現典型過敏性紫癜,于注射雙臀部、雙下肢,軀干部見紅色丘疹,逐漸增大,三天后融合成大片紫癜,但血小板計數在正常范圍。立即停用IFN,繼續應用Tα1,并用地塞米松治療,5天后改為強的松,逐漸減量在2周后停用,由于一直應用Tα1,分析過敏性紫癜與IFN-α1b有關。B組未見發熱、皮疹、血白細胞或血小板減少等不良反應。��

 

    討　　論��

 

    我國是HBV感染的高發病率國家,青壯年中HBsAg陽性率為8%～10%左右,隨著感染時的延長,多數開始或已經進入CHB階段。這些可表現為肝功能的反復異常,HBsAg和HBV DNA呈陽性,另有一部分人則為感染HBeAｇ缺陷的變異株,雖然無HBeAg分泌,但病毒仍處于復制活躍狀態。對這些CHB患者如何提高機體免疫功能,使病毒復制活躍狀態轉為非復制狀態,從而減輕機體清除病毒時對肝臟的損害,減輕CHB向肝纖維化,延緩肝細胞肝癌的發生進程是急需解決的問題。��

 

    IFN-α1b是治療CHB較為有效的藥物,近期療效為50%左右,但復發率很高,因此需要尋找新的有效的藥物或新的療法以提高療效。Tα1能促進Ｔ細胞成熟和影響免疫調節細胞的功能,近年來,Tα1開始用于CHB的治療,美國二期和三期的結論不盡一致,其反應率分別為75%和25%。意大利的1b資料表明,停藥后1～5個月內仍可使78%病例保持療效。我們通過隨機化和生化,病毒學定性、定量資料相結合的研究方法,對Tα1聯合IFN-α1b、單用Tα1治療CHB作出評價。比較6個月和12個月時的ALT復常率,A組與B組結果相近(44%～50%),總體治療反應率為76.3%,表明單用Tα1或聯合IFN-α1b治療CHB均有較好的效果。初步的結果表明,兩組治療方案均能使ALT和HBV DNA水平下降,A組比B組效果為佳。值得注意的是,中國ＨBＶ感染者中HBV DNA水平處于中高水平,兩組治療后均有顯著下降趨勢,在B組中有8例HBV DNA下降幅度特別大,最高1例由>5 000 ｍEq/ml下降至<0.7ｍEq/ml。這表明Tα1能提高機體免疫功能,可能有利于清除病毒。��

 

    本研究結果提示:(1)單用Tα1及聯合IFN-α1b治療CHB,以ALT和HBV DNA指標下降考核,療效相近,A組中病毒的清除較B組有效。聯合IFN-α治療可能有一定的優點,這樣既可利用Tα1提高細胞免疫功能的特點,又可利用IFN-α抑制病毒復制的雙重作用達到提高療效的目的。(2)Tα1是一個副作用較少的藥物,單獨治療CHB可使ALT和HBV DNA水平下降,因此它的治療對象較IFN更廣泛,可以治療體質較弱的患者。(3)對HBsAg攜帶者或免疫耐受伴HBeAg和HBV DNA陽性者,可先應用Tα1提高機體免疫功能,再采用IFN治療,這是值得探索的問題。(4)Tα1的治療劑量、療程和適應證,可利用檢測一項或幾項免疫功能作為指導用藥的輔助指標,使Tα1應用進一步合理化。