胸腺肽α1治療重型肝炎的免疫調節

目的：了解日達仙（Tα1）的免疫調節作用。

方法：選擇18例重型肝炎患者,用Tα1治療，1.6 mg/次，SC，隔日一次，28 d為一療程。在治療前后檢測內毒素（LSP）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-2受體（IL-2R）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）及T細胞亞群（CD+4T細胞，CD+8T細胞）。

結果：治療前LSP，TNF，IL-2R，IL-6均增高（P＜0.01），而IL-4及CD+4T細胞降低。經Tα1治療后，LSP，TNF，IL-2R，IL-6，CD+8T細胞均降低（P＜0.01），而IL-4及CD+4增高。

結論：Tα1是一種強有力的免疫調節劑，能降低LSP，TNF，IL-2R，IL-6，CD+8T細胞，提高IL-4水平，從而減輕重型肝炎肝細胞的免疫損傷。　　關鍵詞：Tα1　重型肝炎　免疫調節　　重型肝炎的發病機制目前尚不十分明確，多數認為與機體免疫應答和單核細胞細胞因子（包括TNF，IL-1，IL-6）共同作用有關，T細胞的細胞毒性作用及免疫復合物激活補體系統，可引起肝細胞壞死。重型肝炎的免疫調控治療就是應用免疫調節劑來減輕免疫病理造成肝細胞損傷。我科應用化學合成內含28個氨基酸的胸腺肽-日達仙（thymosin α1，簡稱Tα1）治療18例重型病毒性肝炎，在治療前、后檢測一系列細胞因子和T細胞亞群，以探討藥物的作用機制。現報道如下。材料與方法1　病例選擇　　按1995年全國肝炎會議標準，選取乙型重型肝炎18例，男15例，女3例，年齡25～60歲。其中急性重型1例，亞急性重型6例，慢性重型11例。臨床主要癥狀及體征：明顯的乏力和消化道癥狀，黃疸進行性加深，出血傾向，肝臟縮小,腹水，神經精神癥狀等。2　治療方法　　在一般綜合治療（包括血漿、白蛋白及對癥治療）的基礎上加用Tα1 1.6 mg，隔日1次，SC，28 d為一療程。Tα1為美國賽生藥品公司產品，批號：970215。3　實驗室檢查3.1　治療前、后用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測IL-2R，IL-4，IL-6及TNF。實驗試劑為美國Endogen公司產品。3.2　用鏈霉素親生物素過氧化酶連接法檢測T細胞亞群（CD+4T細胞，CD+8T細胞）。實驗試劑為美國Zymed公司產品。3.3　用合成基質偶氮顯色法檢測內毒素水平。實驗試劑為上海市醫學化驗所產品。4　統計學方法　　采用配對t檢驗進行統計分析。結　　果1　18例重型肝炎中12例存活，存活率66%。死亡6例，其中3例死于肝腎綜合征，1例合并胰腺炎和原發性腹膜炎，2例死于消化道大出血。2　治療前T細胞亞群呈現出CD+8T細胞升高，CD+4T細胞稍降低；血清內毒素水平明顯增高；細胞因子（TNF，IL-2R，IL-6）均增高。經Tα1治療后CD+8T細胞明顯降低，CD+4T細胞回升；血清內毒素，TNF，IL-2R，IL-6均明顯下降，除CD＋4T細胞的變化無顯著差異性外（P＞0.05），其余均有顯著差異性（P＜0.01）。3　治療前后T細胞亞群，內毒素水平，IL-2R，IL-4，IL-6，TNF的變化見表1。表1　Tα1治療前后各指標變化情況　　（x±s）種　類正常值 治療前 治療后
CD+4T細胞（%） 41.3±5.6 32.1±4.22 33.55±3.03
CD+8T細胞（%） 26.4±4.6 31.1±3.47 25.5±2.69
內毒素（u/ml） 0 0.125±0.026 0.032±0.013
TNF（ng/ml） 10.35±1.88 16.15±3.7 13.32±2.13
IL-6（u/ml） 8.93±2.57 11.20±3.27 8.85±2.70
IL-2R（u/ml） 812.92±69.47 2004.57±412.9 1208.9±240.23
IL-4（u/ml） 23.77±1.10 18.75±1.05 21.72±0.84
討　　論　　近年來在重型肝炎的研究中發現：導致肝細胞壞死的細胞免疫主要有T細胞以及多種細胞因子的參與，CD+8T細胞在重型肝炎時肝細胞壞死中起重要的作用［1］。Tα1在體內外實驗均證實具有免疫調節作用［2］。在我們的研究中也發現：經Tα1治療后，患者周圍血中的T淋巴細胞呈現出CD＋8T細胞降低，CD＋4T細胞升高，因此，認為Tα1能改變重型肝炎患者的T細胞亞群的比例，減輕CD＋8T細胞導致的肝細胞壞死程度，對提高重型肝炎的存活率有一定幫助。在重型肝炎時，機體網狀內皮系統功能低下，不能清除來自腸道的內毒素，且機體的抵抗力低下，故容易招致細菌感染，因此，重型肝炎常出現高內毒素血癥［3，4］。內毒素可刺激IL-1，IL-6，TNF的產生，而這些細胞因子，在重型肝炎的發病中也起重要作用［5］。本次研究發現：重型肝炎治療前患者血中內毒素，TNF，IL-2R，IL-6等水平均增高，經Tα1治療后它們的活性均降低。說明Tα1是一種良好的免疫調節劑，能降低重型肝炎時的內毒素水平，抑制TNF，IL-6等細胞因子的活性。綜上所述，重型肝炎時，由于CD+8T細胞數量增加，血清內毒素和TNF增加以及多種細胞因子的共同作用，造成大量肝細胞壞死。Tα1作為一種強有力免疫調節劑，能減輕肝細胞的免疫病理損傷，可為重型肝炎的治療提供一種有效的手段。

作者單位：楊健　周建良　黃自存 深圳市人民醫院傳染科，深圳 518020

　　　　　齊 暉　黃瑞芳　戴 勇 深圳市人民醫院中心實驗室參考文獻1　Gantner F, Marcel LM, Wilhelm A,et al. Conana valin a-induced T-cell-mediated hepatic injury in mice.The role of tumor necrosis factor．Hepalollogy,1995,21(1)∶1902　Ando K,Takshi MT,Gnidotti L,et al.Mechanism of class restricted immunopathology a transgenic mouse model of fulminant hepatitis.J Exp Med,1993,178(1)∶1543　Sekiyama KD,Yoshiba M,Thomson AW,et al.Circulating proinflmmatory cytokines (IL-1P,TNF-A and IL-6)and IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra)in fuliminant hepatic failure.Clin Exp Immunol,1994,98(1)∶714　Fukuda R,Ishimura N,Nguyen TX,et al.The expression IL-2,IL-4 and interferom gam (IFNr)mRNA using liver biopsis at different phase of acute exacerbation of chronic hepatitis B.Clin Exp Immunol,1995，100(3)∶4465　石裕明,張立煌,方梅林，等．IL-4對重癥肝炎患者外周血單核細胞IL-1a表達調節的研究.中華傳染病雜志,1998,16(3)∶144