吉非替尼(Gefitinib)介紹

　　吉非替尼(Gefitinib，ZDl839，商品名：易瑞沙，IressaTM)的分子量低，是一種合成的苯胺喹唑啉[4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑啉][8]，選擇性抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶活性。此藥針對(duì)多種腫瘤的研究正在進(jìn)行之中，本綜述主要集中在吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌單藥治療的強(qiáng)大效果。

　　1.藥效學(xué)特征

　　吉非替尼通過與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制表皮生長因子受體細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶域，從而抑制表皮生長因子受體的活性[10]。它抑制表皮生長因子受體的自磷酸化作用，并阻斷下游信號(hào)。

　　● 吉非替尼抑制由癌細(xì)胞系(scc)A431鱗形細(xì)胞癌中提取出的游離表皮生長因子受體- 酪氨酸激酶，半數(shù)抑制濃度(IC50)為23nmol/L[13]。吉非替尼抑制許多培養(yǎng)細(xì)胞系中(包括 KB口腔鱗癌，A549肺癌、DUl45前列腺癌和HT29結(jié)直腸癌)表皮生長因子受體的自磷 酸化作用(IC100為0.16-0.8μmol/L)[14]。

　　● 相對(duì)而言，針對(duì)其他酪氨酸激酶例如erbB2、KDR、c-flt或絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括蛋白激酶C，MEK-1和ERK-2)，吉非替尼的抑制活性較低;半數(shù)抑制濃度相對(duì)表皮生長因子酪氨酸激酶至少要高100倍[11]。

　　圖1. 表皮細(xì)胞生長因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)效應(yīng)以及吉非替尼的作用位點(diǎn)

　　TNFα：腫瘤壞死因子α;TK：酪氨酸激酶;MAPK：促細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)的蛋白激酶[11,12]

　　對(duì)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用

　　● 離體A431腫瘤異殖模型中[15]，吉非替尼對(duì)c-fos mRNA的抑制作用呈劑量、時(shí)間依 賴關(guān)系(通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測(cè)量)。c-fos mRNA在6小時(shí)達(dá)到最大程度的抑制，大約36小時(shí)恢復(fù)正常水平。50mg/kg或者200mg/kg的吉非替尼治療，抑制c-fos mRNA的轉(zhuǎn)錄作用分別達(dá)到6%和0.4%(對(duì)照組)。

　　● 吉非替尼生長抑制濃度也會(huì)抑制人類A431和DiFi腫瘤細(xì)胞系(這些細(xì)胞系過度表達(dá)表 皮生長因子受體)促細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)的蛋白激酶(MAPK)活性[16]。而且在I期臨床研究 中，接受吉非替尼治療后的病人皮膚活檢較治療前皮膚活檢MAPK的表達(dá)顯著降低[17]， 此降低與增殖細(xì)胞數(shù)目下降相關(guān)(增殖細(xì)胞數(shù)目下降通過Ki67染色下降以及p27kip1染色增加表示)。

　　● 在另外一項(xiàng)頭頸部SCC細(xì)胞系研究中，吉非替尼通過干擾細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶2 而延遲細(xì)胞周期[18]。吉非替尼(濃度未報(bào)道)72小時(shí)后誘導(dǎo)G1期的完全阻滯(通過雙變量5溴-2脫氧尿苷/DNA細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)分析決定)，此過程與細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶抑制劑p27Kipl的上調(diào)呈濃度以及時(shí)間依賴關(guān)系。p27KipI的上調(diào)與呈劑量依賴的細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶2減少同步。

　　● 吉非替尼也抑制抗凋亡的Akt/神經(jīng)因子(NF)-κB通路[19]。在非小細(xì)胞肺癌PC-9細(xì) 胞系中，使用吉非替尼(1-100nmol/L)劑量依賴性地抑制了腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的Akt和 I-κB的磷酸化作用。而且，吉非替尼(10-100nmol/L)顯著抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性以及 NF-κB寡核苷酸的結(jié)合(使用特異的NF-κB寡核苷酸以及質(zhì)粒進(jìn)行電動(dòng)變換分析以及雙 重?zé)晒馑孛阜治?。相反，在吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌PC-14細(xì)胞中，并未觀察到這些作用[19]。

　　● 在另外一項(xiàng)調(diào)查中，吉非替尼抑制頭頸部腫瘤以及乳腺癌細(xì)胞系P21激活的激酶1活性(需要對(duì)細(xì)胞死亡以及生存的指向)[20]。而且，吉非替尼完全抑制表皮細(xì)胞生長因子受體誘導(dǎo)的活動(dòng)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的形成，以及這些細(xì)胞的體外侵襲(定量數(shù)據(jù)未報(bào)道)。

　　● 0.5μmol/L吉非替尼幾乎完全抑制A431和KB3-1細(xì)胞系表皮細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的血管生成因子、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和白介素(IL)-8[21]。在其他表皮細(xì)胞生長因子受 體表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系中，以不同濃度的吉非替尼治療5天[22]，內(nèi)源性的表皮細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子α(TNFα)以及成纖維細(xì)胞生長因子呈濃度依賴性下降：吉非替尼抑制血管生成因子的產(chǎn)生所需要的半數(shù)抑制濃度，與抑制細(xì)胞生長的半數(shù)抑制濃度相近。

　　● 吉非替尼體內(nèi)也顯示抗血管生成作用[21,22]。在已經(jīng)建立的小鼠GEO腫瘤異殖模型中應(yīng) 用吉非替尼(1.25-5mg/天腹腔內(nèi)注射5天，超過2周)，腫瘤誘導(dǎo)的新血管生成減少(通過免疫組化定量分析抗因子VIII相關(guān)的抗原-單克隆抗體[22]。應(yīng)用吉非替尼(濃度未報(bào)道)也阻斷了小鼠角膜新生血管的形成[21]。

　　吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌中的抗腫瘤效果

　　體外研究

　　● 高(H226-鱗癌)、中(A549腺癌、H157鱗癌)、低(H322腺癌)表達(dá)表皮細(xì)胞生長因子受體的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中使用吉非替尼治療，在0.1-10μmol/L濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴的生長抑制(MMT細(xì)胞有效性流式細(xì)胞分析確定細(xì)胞數(shù)量)[23,24]。半數(shù)抑制濃度也與人類高度表達(dá)表皮細(xì)胞生長因子受體的A431 SCC細(xì)胞系的半數(shù)抑制濃度相似(0.1μmol/L)。

　　● 這項(xiàng)研究也評(píng)價(jià)了吉非替尼與其他化療和放療聯(lián)合應(yīng)用的抗增殖作用[23]。根據(jù)等輻 射熱量分析(CI)方程計(jì)算出的聯(lián)合指數(shù)，可以觀察到吉非替尼與放療在所有細(xì)胞系中都 具有協(xié)同效應(yīng)或附加效應(yīng)(CI范圍從0.51-1.1)。在H226細(xì)胞系中，吉非替尼與長春瑞賓或 者紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)協(xié)同作用(CI<0.5)，而吉非替尼與順鉑聯(lián)合應(yīng)用為拮抗作用(CI 1-1.5)[23,24]。

　　● 吉非替尼在順鉑以及多西紫杉醇耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中也顯示一定的抗增殖活性。在正常以及順鉑耐藥的PC-9細(xì)胞系中，吉非替尼的半數(shù)抑制濃度相似(0.02μmol/L)。PC-14細(xì)胞系對(duì)吉非替尼相對(duì)耐藥(半數(shù)抑制濃度=20μmol/L)：在順鉑耐藥、多西紫杉醇耐藥的PC-14細(xì)胞系中，吉非替尼的半數(shù)抑制濃度相似，分別為25μmol/L和23μmol/L[25]。

　　● 吉非替尼也顯示高濃度時(shí)增加PC-9細(xì)胞系[26]以及其他細(xì)胞系[27]的凋亡。PC-9細(xì)胞系中[26]，吉非替尼在濃度大于100nmol/L時(shí)觀察到程序性細(xì)胞死亡，但是濃度在3-30nmol/L時(shí)未觀察到此作用[通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)性dUTP切口末端標(biāo)記染色(TUNEL)以及熒光激活的細(xì)胞分類分析]。

　　體內(nèi)研究

　　● 在已經(jīng)建立好的小鼠非小細(xì)胞肺癌腫瘤異殖模型中[28]，吉非替尼(50-200mg/kg/天) 在2周的治療期間誘導(dǎo)劑量依賴性腫瘤生長抑制。在最大耐受劑量(MTD，150mg/天)， 吉非替尼對(duì)A459以及SK-LC-16非小細(xì)胞肺癌產(chǎn)生70%-80%的生長抑制，對(duì)LX-1肺癌產(chǎn)生50%-55%的生長抑制(后者表皮細(xì)胞生長因子受體低表達(dá))[28]。

　　● 吉非替尼也使一些化療藥物對(duì)A459以及LX-1肺癌的異殖模型的腫瘤抑制成為可能，28)，一些聯(lián)合應(yīng)用使腫瘤消退(見圖2);吉非替尼與紫杉醇或者多西紫杉醇聯(lián)用尤其有 效，部分小鼠腫瘤消失;然而，腫瘤的再次生長使治療中斷。相反，吉非替尼沒有改善吉西他濱的活性[28]。

　　● 在這項(xiàng)研究中，吉非替尼在與其他化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，吉非替尼要比單藥最大 耐受劑量(150mg/kg)減少超過2倍才能達(dá)到最理想的耐受劑量[28]。

　　● 在小鼠非小細(xì)胞肺癌腫瘤異殖模型中，吉非替尼也顯示了增強(qiáng)放療的敏感性[29]。在 已經(jīng)建立的A459、SL-LC-16腫瘤模型中(直徑0.4-0.6cm)，分次給予放療最大耐受劑量 (40Gy/天，持續(xù)5天，共2周)，和吉非替尼(150mg/kg)可以聯(lián)合應(yīng)用而沒有顯著的毒性反應(yīng)。與對(duì)照組相比，觀察到腫瘤明顯消退(達(dá)到50%-99%)。

　　● 在另外一項(xiàng)分析中[26]，也觀察到吉非替尼(40mg/kg，皮下注射)使PC-9異殖模型中的凋亡增加[通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶-介導(dǎo)性dUTP切口末端標(biāo)記染色(TUNEL)以及熒 光激活的細(xì)胞分類分析]。

　　圖2.裸鼠異殖非小細(xì)胞肺癌模型(2-3個(gè)實(shí)驗(yàn)組，每組4只裸鼠)，使用吉非替尼(50.75mg/kg)單藥應(yīng)用或者與不同的抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)針對(duì)A459非小細(xì)胞肺癌、LX-1非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤作用，使用吉非替尼后2-3天測(cè)量或者在腫瘤消退的最低點(diǎn)時(shí)測(cè)量腫瘤[28]

　　2.藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征

　　吸收與分布

　　● 在大鼠以及狗的研究中表明，吉非替尼的口服生物利用度約為50%，藥物廣泛分布 于身體組織以及器官中[8]。

　　● 在健康志愿者中口服單一劑達(dá)到500mg[30,31]、700mg時(shí)[32]，通常3-7小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度。

　　● 實(shí)體瘤接受Gefitinib 50-700mg，每天1次，持續(xù)2周時(shí)(n=64，每一劑量組約7-9名病人)，最大血漿濃度以及血漿濃度曲線下面積呈劑量依賴性增長，平均最大血漿濃度為106-2146μg/L，平均24小時(shí)血漿濃度曲線下面積為1670-36077μg.h/L。所有劑量的吉非替尼7-10天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度[32]。

　　● 日本的實(shí)體瘤病人接受吉非替尼方案(50-700mg，每天1次，持續(xù)2周;n=31，每一劑量組約4-6名病人)，獲得相似的結(jié)果。在另外一項(xiàng)調(diào)查中[33]，平均最大血漿濃度為74-1251μg/L，平均24小時(shí)血漿濃度曲線下面積為1236-23356μg.h/L。所有劑量的吉非替尼在7-10天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。

　　● 與清除半衰期一致(見下)，吉非替尼重復(fù)使用下系統(tǒng)的暴露增加。實(shí)體瘤病人中， 口服單次劑量50mg吉非替尼的平均最大血漿濃度(43μg/L)2周后成倍增長(106μg/L)[32]。平 均24小時(shí)血漿濃度曲線下面積增長3倍，從563μg.h/L(單次劑量)達(dá)到1670μg.h/L(多次劑量重復(fù)使用)，達(dá)峰時(shí)間相同。

　　● 食物對(duì)吉非替尼生物應(yīng)用的臨床作用沒有顯著影響。在一項(xiàng)交叉研究中，包括18名健康的志愿者，口服單次劑量50mg吉非替尼的平均最大血漿濃度在飽食狀態(tài)下比空腹?fàn)?態(tài)低(降低34%)，未觀察到其他相關(guān)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變[30]。

　　● 在第2項(xiàng)交叉研究中，25名健康志愿者接受接近于治療劑量的吉非替尼(劑量250mg)ml[31]，平均最大血漿濃度、平均24小時(shí)血漿濃度曲線下面積在飽食狀態(tài)均增加(達(dá)到34%和37%)，但是并不認(rèn)為這些改變與臨床相關(guān)。

　　代謝與清除

　　● 口服單次劑量50mg吉非替尼的歐洲實(shí)體瘤病人的平均清除半衰期為34小時(shí)，沒有證 據(jù)表明重復(fù)使用會(huì)改變清除半衰期[32]。接受50-700mg吉非替尼的病人，每日1次，持續(xù)2周，平均清除半衰期為37-65小時(shí)(所有劑量平均值為48小時(shí))[32]。在另外一項(xiàng)研究中，日本人的數(shù)據(jù)與此相似[33]。

　　● 在服用1-75mg吉非替尼的健康志愿者中，尿中原形吉非替尼<0.5%，表明腎臟清除不 是主要的清除途徑[30]。

　　● 吉非替尼在肝臟中通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。在健康志愿者的2項(xiàng)交叉研究中[34]， 吉非替尼(500mg)的平均最大血漿濃度在和利福平(強(qiáng)大的CYP3A4誘導(dǎo)劑，n=18)同時(shí)使 用時(shí)，下降65%;與伊曲康唑(強(qiáng)大的CYP3A4抑制劑，n=24)同時(shí)使用時(shí)，增加32%。平均24小時(shí)血漿濃度曲線下面積與利福平同時(shí)使用時(shí)下降83%，與伊曲康唑同時(shí)使用時(shí)增加58%。

　　● 在中度肝功能不全的病人，無需調(diào)節(jié)劑量[35]，34名實(shí)體瘤病人中接受250mg吉非替尼每日1次，共治療28天，肝功能正常患者(n=18)以及由于肝臟轉(zhuǎn)移肝功能中度損害者 (n=16)，平均穩(wěn)態(tài)24小時(shí)血漿濃度曲線下面積分別為8.8μg.h/L、9.5μg.h/L。相應(yīng)的最 大血漿濃度分別為458μg/L、517μg/L，穩(wěn)態(tài)血漿清除數(shù)值為28.7L/h、26.7L/h。

　　3.與治療相關(guān)的臨床研究

　　吉非替尼單藥治療的有效性已經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌的病人中得到證實(shí)。主要的臨床終點(diǎn)為腫瘤緩解，但由于大多數(shù)報(bào)告僅為初步報(bào)告，有關(guān)腫瘤緩解的判斷標(biāo)準(zhǔn)尚未提供。根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)[36]，完全緩解定義為所有可測(cè)的惡性疾病消失超過4周，部分緩解為腫瘤大小減小超過50%超過4周，疾病穩(wěn)定為病變沒有改變(+/-25%)，疾病進(jìn)展為一處或者多處可測(cè)量的病變?cè)黾映�過25%;客觀緩解包括完全緩解和部分緩解。

　　臨床I期研究

　　口服吉非替尼的抗腫瘤效果在4項(xiàng)臨床I期研究結(jié)果中報(bào)道，這些研究包括非小細(xì)胞肺癌的病人和其他一些實(shí)體瘤的病人，病人接受吉非替尼間斷治療(接受14天吉非替尼治療，觀察14天[32,33])或者接受28天的連續(xù)治療[37]。病人大部分為接受過大劑量化療和/或難治性腫瘤，此處僅報(bào)道有關(guān)非小細(xì)胞肺癌的病人口服吉非替尼的抗腫瘤效果。

　　● 在僅此一項(xiàng)完整發(fā)表的研究中[32]，64名實(shí)體瘤病人接受間斷吉非替尼治療(50-700mg/天，每一劑量水平7-10名病人)。16名非小細(xì)胞肺癌的病人，其中4名(25%)在治療2-12 周內(nèi)出現(xiàn)部分緩解(300mg，400mg，525mg，700mg劑量水平)，持續(xù)大約2-26+月，其余3名非小細(xì)胞肺癌的病人疾病穩(wěn)定。

　　● 另外一項(xiàng)日本的研究中(n=31，23名病人為非小細(xì)胞肺癌的病人[33]，病人接受相似 的間斷吉非替尼治療方案(50-700mg/天，每一劑量水平4-6名病人)。5名非小細(xì)胞肺癌 的病人(22%)獲得經(jīng)過確認(rèn)的部分緩解。這些療效在劑量水平225mg/天觀察到1名病 人，400mg/天觀察到1名病人，525mg/天觀察到2名病人，700mg/天觀察到1名病 人，而且分別持續(xù)4個(gè)月，6+個(gè)月，1個(gè)月，3+個(gè)月和2+個(gè)月。

　　● 其他2項(xiàng)臨床I期研究(總共127名病人;50名為非小細(xì)胞肺癌的病人)[37]，病人接受 吉非替尼連續(xù)治療(150-1000mg/天，每一劑量水平14名病人)。在隨訪期間，總共隨訪193個(gè)28天的周期(中位數(shù)為每一病人2個(gè)周期，范圍1-8)。在那些非小細(xì)胞肺癌的病人中，1名病人確認(rèn)部分緩解(150mg劑量水平，持續(xù)9+個(gè)月)，2名病人可測(cè)量的腫瘤減小[37]。

　　治療肺癌

　　IDEAL晚期非小細(xì)胞肺癌，因其預(yù)后差，并發(fā)癥多，治療反應(yīng)差，復(fù)發(fā)率高，生存時(shí)間短而成為臨床上極為棘手的問題。傳統(tǒng)的化療方法療效有限，同時(shí)伴有明顯的毒副反應(yīng)，而且非小細(xì)胞肺癌常存在原發(fā)性耐藥或繼發(fā)耐藥，尚未找到克服耐藥的有效辦法。因而，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的患者化療失敗后感到治療十分困難。故目前迫切需要尋找新的靶向治療方法。分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌是近年發(fā)展最快，最具潛力和在國際上廣泛受到重視的亮點(diǎn)，分子靶向藥物有：吉非替尼ZD1839(Iressa)、OSI774(Erlotinib)、Gleevec(STI571)以及單克隆抗體C225(Cetuximab)、Herceptin等。其中，以Iressa最引人注目。

　　吉非替尼(ZD1839，Iressa)是首個(gè)新型的選擇性受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，因其可阻斷癌細(xì)胞生長和存活相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而影響癌細(xì)胞增殖、存活及生長過程。吉非替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(IDEAL 1和IDEAL 2，IDEAL即吉非替尼治療晚期肺癌劑量評(píng)估)，是在400多位先前接受過化療的晚期NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)患者中，應(yīng)用不同劑量(250mg/d和500mg/d)的吉非替尼(ZD1839)單藥治療以評(píng)估其療效和耐受性。患者入選條件為IDEAL1：Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，接受過1-2個(gè)療程化療，≥1個(gè)療程含鉑方案，無需有癥狀;IDEAL2：Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，≥2個(gè)療程鉑類和泰素帝聯(lián)合或單藥方案化療，有癥狀(LCS-FACT-L評(píng)分≤24分)。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如圖1所示250mg/d和500mg/d劑量的吉非替尼在IDEAL 1組患者中的客觀緩解率分別達(dá)到18.4%和19%，疾病控制率分別達(dá)到54.4%和51.4%，全部患者的中位生存時(shí)間分別達(dá)到7.6和7.9個(gè)月;在IDEAL 2組患者中客觀緩解率分別達(dá)到11.8%和8.8%，疾病控制率分別達(dá)到42.9%和36%，全部患者的中位生存時(shí)間分別為6.5和5.9個(gè)月。患者耐受性好，250mg/d劑量治療因不良反應(yīng)停藥率IDEAL 1組為2%，IDEAL 2組為1%;500mg/d劑量組分別為10%和5%;吉非替尼250mg/d在IDEAL 1和IDEAL 2組中的藥物減量發(fā)生率分別為0和1%;500mg/d在兩組中分別為11%和10%。兩種劑量治療中均未出現(xiàn)細(xì)胞毒藥物常見的如脫發(fā)、神經(jīng)病變、粒細(xì)胞減少等不量反應(yīng)。由于NSCLC復(fù)發(fā)時(shí)常伴有疼痛、咳嗽、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使得人們格外關(guān)注臨床試驗(yàn)中晚期NSCLC患者癥狀的改善和生活質(zhì)量的提高。在本研究中發(fā)現(xiàn)，兩種劑量治療4周時(shí)使腫瘤縮小80%以上，70%以上的患者達(dá)到了部分緩解，40%以上的患者生活質(zhì)量得以提高(腫瘤縮小+疾病穩(wěn)定+癥狀改善)，近30%的認(rèn)為預(yù)后不良的患者應(yīng)用吉非替尼治療后生存時(shí)間超過了一年，68%的患者生存時(shí)間超過了150天(不同劑量患者的總體生存率曲線如圖2所示)，而傳統(tǒng)的化療方案患者平均生存時(shí)間僅為2-4個(gè)月。

　　該研究結(jié)果證實(shí)：吉非替尼(ZD1839，Iressa)在臨床上治療復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌具有顯著的抗腫瘤活性，并能改善腫瘤相關(guān)癥狀;治療中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)均可耐受，最常見的為輕度(1/2級(jí))皮膚和胃腸道毒副反應(yīng)。治療中未出現(xiàn)細(xì)胞毒藥物最常引起的不良反應(yīng)，如脫發(fā)、神經(jīng)病變、粒細(xì)胞減少或其他血液學(xué)毒性反應(yīng)。兩種劑量在IDEAL1和IDEAL2組藥物有效性比較未見差異，但吉非替尼(ZD1839)250mg/d劑量組不良反應(yīng)的發(fā)生率低，程度輕。提示吉非替尼(ZD1839)250mg/d可作為醫(yī)治晚期非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)嶄新的重要治療方法。

　　基于此項(xiàng)研究，美國腫瘤藥物顧問委員會(huì)(ODAC)向美國食品藥品管理局(FDA)推薦將吉非替尼列入快速批準(zhǔn)計(jì)劃，該計(jì)劃是批準(zhǔn)有前途的治療藥物或方法使患有危及生命疾病的患者能夠及早接受治療，根據(jù)這一計(jì)劃，一種藥物可以在所有臨床試驗(yàn)尚未完全完成的情況下即被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，但需建立在患者出現(xiàn)良好治療反應(yīng)并預(yù)計(jì)有較好的臨床效果的基礎(chǔ)上，批準(zhǔn)后需進(jìn)一步證實(shí)臨床效果和評(píng)估長期安全性。FDA已于2003年5月批準(zhǔn)吉非替尼臨床用于終末期非小細(xì)胞肺癌的治療。至今，吉非替尼已被美國、澳大利亞、日本、阿根廷、新加坡和韓國等國批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。阿斯利康公司腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)總監(jiān)George Blackledge 博士說：“吉非替尼為80,000名無治療方案可選的晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來了希望，這些臨床數(shù)據(jù)將鼓勵(lì)阿斯利康公司繼續(xù)藥物的生化和分子學(xué)研究，以達(dá)到吉非替尼的最佳治療反應(yīng)，改善患者的治療。”

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