易瑞沙在非小細胞肺癌中的研究進展

      分子靶向藥物治療是利用腫瘤細胞與正常細胞分子生物學上的差異 , 作用于腫瘤的一些特有的結構或與腫瘤細胞信號傳遞有關的受體、酶、蛋白、因子從而達到殺傷或抑止腫瘤細胞的生長。 Iressa 是第一個被批準上市用于治療晚期非 NSCLC 的靶向藥物。

 

      易瑞沙(Iressa) 是一種口服的分子靶向治療藥物 , 是表皮生長因子受體 ( EGFR) 酪氨酸酶抑制劑 ( TKI) , 由于 EGFR- TK 及其信號通路在 NSCLC 的發生、發展中起著重要的作用 , 所以通過阻斷它來治療腫瘤是一熱點。 EGFR- TK 是包含有 1 186 個氨基酸鏈的跨膜蛋白 , 由胞外的受體和胞內的酪氨酸激酶組成 , 在 NSCLC 的表達高達 40% ～ 80% 。在已進行的 4 個Ⅰ期臨床研究中 , Iressa 的劑量范圍為 50 ～ 1 000mg/ 天 , 劑量限制性毒性為腹瀉 , 在 100 例患者中 10 例有效的 NSCLC 中 , 有效劑量均在 150 ～ 700mg/ 天 , 而因不良反應需劑量調整的多在每天 600mg 以上 , 沒有發現明顯的骨髓毒性。所以在Ⅱ 期的兩個關鍵的多中心隨機試驗 Ideal ( Iressa Dose Evalution in Advanced Lung Cancer) 1 和 Ideal2 中均分別使用了 250mg/ 天和 500mg/ 天兩個劑量級對晚期或轉移性的 NSCLC 經鉑類化療失敗后的二三線單藥治療 , 結果發現兩個試驗的有效率分別為 18.4% 和 11.8% , 疾病控制率分別為 54.4% 和 42.2%, 癥狀改善者為 40.3% 和 43.1%, 而對這部分化療耐藥患者的中位生存期達 7.6 個月和 6.5 個月 , 兩個試驗均證實了其對 NSCLC 的療效并顯示 Iressa 不良反應較輕 , 最常見的不良反應為腹瀉和皮疹 , 且多為Ⅰ～Ⅱ級 , 僅有 1% ～ 2% 的患者出現間質性肺炎 , 基本無骨髓的毒性。從 Ideal1 和 Ideal2 中也發現 Iressa 500mg/ 天并不比 250mg/ 天好 , 相反不良反應更多。在包括 50% 日本人的 Ideal1 的亞組分析顯示了在日本人中的有效率為 27.5%, 遠較西方人的10.4% 高。而 Ideal2 的亞組分析顯示女性與男性的有效率之比為 19% 和 3%; 腺癌與非腺癌之比為 13% 和 4% 。進一步的分析顯示不吸煙者明顯好于吸煙者。另外根據對兩個試驗中的 157 例樣本的 EGFR 水平表達的分析提示療效與 EGFR 的表達無關。 Cohen 等報道的 FDA 的分析也顯示不吸煙者與吸煙者的有效率之比分別為 29% 和 5% 。 Ochs 等在美國第 40 屆臨床腫瘤年會上報道的 21 064 例擴大臨床試驗 ( EAP) 的結果也證實了女性、東方人和療效相關。在 Iressa 的Ⅱ期試驗中已經顯示了其單藥對化療失敗的 NSCLC 的療效 , 同時揭示了一些與療效有關的相關因素 ; 另外 West 等報道了 S0126 的結果顯示了 Iressa 對細支氣管肺泡癌的療效 , 初治患者達到 21% 緩解 , 其中 6% 為完全緩解。 Cufer 等在美國第 41 屆臨床腫瘤年會上進一步報道了 Iressa 作為二線治療晚期 NSCLC 和標準治療多烯紫杉醇的隨機比較 , 結果發現有效率分別為 13.2% 和 13.7%; 中位生存期分別為 7.5 個月和 7.1 個月 , 均無統計學差異 , 而 ressa 耐受性則優于多烯紫杉醇。那么和化療聯合應用對初治的晚期 NSCLC 是否會增加化療的療效呢 , 在兩個多中心Ⅲ期隨機試驗 Intact ( Iressa Non - small - cell lung caner TrialAssessing Combination Treatment) 1 和 Intact2 中 , 不管是 Iressa 聯合健擇加順鉑或是 Iressa 聯合泰素加卡鉑與對照單純化療比在有效率、疾病進展時間、中位生存時間上均無差異。也即是目前而言尚無證據顯示 Iressa 聯合化療能增加單純化療對于 NSCLC 的療效 , Iressa 對 NSCLC 的生存會否影響呢？ 在 1 692 例晚期 NSCLC 的Ⅲ期多中心隨機對照試驗 ISEL ( Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) 中 , 評價了 Iressa 和安慰劑對照對生存期的影響 , 結果是 Iressa 組和安慰劑組的總生存期分別為 5.6 個月和 5.1 個月 ( P=0.11) , 無統計學差異 ; 但在肺腺癌分層研究中生存期分別為 6.3 個月和 5.4 個月 ( P=0.07) , 雖仍無統計學差異 , 但可看出明顯趨向于 Iressa 組 ; 而東方人和不吸煙者 Iressa 組比安慰劑組有明顯的統計學上的差異。此試驗也反過來驗證了 Iressa 對部分特定的 NSCLC 有效而顯示出生存期的優勢 , 但這部分患者在此試驗中相對較少 , 造成總體有效率僅為 8.2% 尚不足以轉化為總體上的具有統計學差異的生存優勢。除了上述的一些關鍵性臨床研究外 , Kim 等報道了韓國在化療失敗后用易瑞沙治療 NSCLC 的結果 , 在 80 例可評價療效的患者中 , 有效率為 25%, 疾病控制率為 47.5% 。在肺腺癌 , 從不吸煙者及女性的有效率分別為 41% , 58.8% 及 42.1% 。 Takano 等報道 112 例 NSCLC 服用 Iressa 的療效為 33%, 而肺腺癌 , 從不吸煙者及女性分別為 38%,63% 及 53% 。在包含 159 例化療失敗的晚期患者的中國臨床試驗其有效率為 27%;Miller 等報道 , 在可評價的 139 例患者中 , 雖然有效率僅為 15%, 但腺癌和不吸煙者的有效率也分別達到了 19% 和 36% 。

 

      Lynch 等對用 Iressa 有效的、無效的 , 和未用 Iressa 治療的 NSCLC 進行了 EGFR 基因的檢測 , 結果發現 9 例有效者中 8 例有 EGFR 基因酪氨酸激酶區域的突變 , 這些特定區域的突變主要表現為氨基酸的丟失或正常氨基酸被替代 ; 7 例無效者中無一例有此突變 ; 而在未接受 Iressa 治療的 25 例患者中僅有 2 例有 EGFR 基因突變 , 占 8% 。 Paez 等報道了種族上的差異 , 在 58 例日本人的 NSCLC 標本中 15 例有 EGFR 基因的突變 , 占 26%; 而 61 例美國人僅有 1 例有此突變 , 占 1.6%, 并且在肺腺癌的細胞株中突變率高。 Huang 等報道了臺灣人群 SCLC 的 EGFR 基因突變情況 , Iressa 治療有效的 9 例中 7 例有 EGFR 基因突變 , 7 例無效者中僅 1 例有突變 ; 而在未治療的 101 例 NSCLC 中 ( 69 例腺癌 , 24 例鱗癌 , 8 例其它類型 ) , 39 例有 EGFR 基因突變 , 除 1 例為腺鱗癌外均為腺癌 , 突變率為 38%, 而 EGFR 基因酪氨酸激酶區域的突變均表現在外顯子 18 ～ 21 位點。 Mitsudomi 等報道的另一組日本的 59 例 NSCLC 中有突變者 33 例 ( 占 56%) , 在可評價療效的 50 例中 , 有 EGFR 基因突變的 29 例中 24 例有效 , 而無突變的 21 例中僅有 2 例有效。 kim 等報道 , 8 例 Iressa 有效的 6 例有 EGFR 基因的突變 , 所有 EGFR 基因突變者均有效。 Tokumo 等進一步研究了日本人 NSCLC 的基因突變率及和腫瘤的類型 , 吸煙及性別的關系 ; 發現在 120 例 NSCLC 中共有 38 例 ( 32%) 有 EGFR 基因突變 , 其中腺癌、不吸煙者、女性的突變率明顯較非腺癌、吸煙者、男性的高 ,P 值分別為 <0.0001, <0.0001 及 =0.0001; 男性的突變點在外顯子 19, 女性則在外顯子 21 更常見。 Hsieh 等報道了另一組臺灣人群 NSCLC 的 EGFR 基因突變情況 , 除發現 48% 的 NSCLC 有突變外 , 有任何細支氣管肺泡癌特征的 EGFR 突變率明顯高于普通肺腺癌 , 其突變率分別為 66% 和 21% 。 Marchetti 等的研究同樣證實了細支氣管肺泡癌的高突變率。 Pao 等的研究顯示 Iressa 有效的 10 例中 7 例有突變 , 8 例無效的則無 1 例有突變 ; 而在未治療的不吸煙的 15 例腺癌 , 7 例有突變 , 而在 81 例未治療的吸煙者中僅有 4 例有突變。隨著上述的一些研究結果的相繼發表目前比較明確的是 Iressa 在 NSCLC 的治療中有人種、組織學特點、性別及是否吸煙的差別 ; 對東方人 , 腺癌或肺泡細胞癌 , 女性及不吸煙者效果好。至目前為止東方人 NSCLC 的有效率多在 25% ～ 35%, , 而西方人的有效率僅在 8% ～ 15%; 進一步的研究發現 NSCLC 的人群選擇性和 EGFR- TK 區域的基因突變有關 ; 所有的有關療效與 EGFR 基因突變的文獻中均顯示有效者多為基因突變者 , 在基因突變者中的療效遠高于未突變者 , 在 EGFR 基因突變者中的療效報道可達到 80% ～ 100% 。西方人 NSCLC 的這種基因突變大概在 10% 以下 , 而 Paez, Tokumo, Huang 報道的東方人的這種基因突變分別為 26%, 32% 及 38%, 明顯高于西方人群。各國學者進一步證實了腺癌 ( 包括細支氣管肺泡癌 ) , 女性及不吸煙者的突變率更高。這種基因突變和部分 NSCLC 的療效明顯相關的關系說明這種基因的突變在這部分特定患者腫瘤的形成及發生、發展中可能起重要的作用 , 這也是它們與其它 NSCLC 的不同之處。 Gumerlock 等在美國第 41 屆臨床腫瘤年會上報道了來自 SWOG S0126 的最新結果顯示與 EGFR 基因突變不同的是 KRAS 基因突變多在吸煙者 17 /19, 其中僅 1 例對 Iressa 有效 , 遠低于 EGFR 基因突變者 ; 故認為其可能是預測 NSCLC 對 Iressa 耐藥的一個因素。