慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療-馬為民

　　　　深圳市東湖醫(yī)院　深圳市肝病研究所　　馬為民　　

　　作者簡介

　　馬為民(1940-　),男,上海人,主任醫(yī)師、教授。1964年畢業(yè)于同濟醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系。從事臨床醫(yī)療、科學(xué)研究及醫(yī)學(xué)教學(xué)工作36年,有豐富的臨床經(jīng)驗,尤其在肝病的分子生物學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)及臨床治療學(xué)等方面的研究取得了顯著的成績。先后完成國家科委科技攻關(guān)課題、國家自然科學(xué)基金資助課題、國家“八六三”項目協(xié)作課題及省、市科委下達的科研課題共15項。經(jīng)科技成果鑒定,具國際先進水平成果3項、國內(nèi)領(lǐng)先水平成果7項、國內(nèi)先進水平成果4項。引進并完成國際科研合作研究項目3項,具國際先進水平,產(chǎn)生直接經(jīng)濟效益近600萬元。先后獲省(部)、市科技進步一等獎2項、二等獎6項、三等獎5項。發(fā)表學(xué)術(shù)論文43篇,其中在國際及國家級雜志發(fā)表22篇。獲自然科學(xué)優(yōu)秀論文獎4篇。現(xiàn)任深圳市東湖醫(yī)院院長,深圳市肝病研究所所長。享受國務(wù)院政府特殊津貼專家;廣東省科教興醫(yī)“五個一工程”學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人;深圳市人民政府科技顧問;廣東省衛(wèi)生技術(shù)職稱第三高評委委員;中國肝炎與肝病學(xué)術(shù)促進專家委員會常委。中山醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)研究生導(dǎo)師;暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)教授。中華醫(yī)學(xué)會深圳分會傳染病與寄生蟲病學(xué)會主任委員。

　　

　　慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B,CH-B)是一種嚴重危害人類健康的常見病,CH-B的防治是一個全球性公共衛(wèi)生問題,已引起世界各國政府的關(guān)注。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū),平均發(fā)病率為120～140/10萬。其中尤以乙型肝炎(ＨＢ)為突出。我國乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)感染率高達57.63%,即全國至少有6億人感染過ＨＢＶ。ＨＢｓＡｇ陽性率9.75%,約有1.2億人,占全球的1/3;其中約1/4將發(fā)展為慢性肝病,部分患者可發(fā)展為肝硬化,甚至演變?yōu)?a title=肝癌吃什么藥 href=http://m.358cha.cn/anti_tumor/ganai/ >肝癌。目前有現(xiàn)癥ＣＨ-Ｂ患者2000萬人左右。每年有23.7萬人死于ＨＢ相關(guān)的疾病,其中有15.6萬人死于肝癌。ＨＢ不僅嚴重危害我國人民的健康,而且還為國家?guī)�來嚴重的社會�?jīng)濟負擔(dān)。ＣＨ-Ｂ的治療時間長,醫(yī)療費用較高,再加不恰當?shù)臑E用藥物,更加重了額外的經(jīng)濟負擔(dān)。我國每年用于治療ＨＢ、肝硬化、肝癌的直接醫(yī)療耗費約300億元人民幣。因此,加強病毒性肝炎的預(yù)防;探求ＨＢ的有效治療方法,是當前亟待解決的重大課題。

　　慢性乙型肝炎的治療目的:①抑制病毒復(fù)制,促進病毒清除;②減輕肝臟炎癥及壞死,促進肝細胞修復(fù);③阻止或延緩發(fā)展為肝硬化;④減少ＨＢＶ相關(guān)性肝癌的發(fā)生機率;⑤改善患者的生活質(zhì)量,延長患者的生存期;⑥緩解、減輕臨床癥狀。慢性乙型肝炎的治療可分為:①抗病毒治療;②免疫調(diào)節(jié)治療;③基因治療;④“保肝”藥物治療;⑤中醫(yī)藥治療;⑥心理治療及基礎(chǔ)治療。

　　本文重點介紹抗病毒治療,抗病毒治療藥物主要是干擾素和核苷類似物。

　　1.　病毒復(fù)制及抗病毒藥物作用機理病毒復(fù)制可分為吸附、穿入、脫殼使核酸暴露、轉(zhuǎn)錄為ｍＲＮＡ、轉(zhuǎn)譯成病毒復(fù)制酶、以原病毒核酸為模板,合成互補核酸鏈(ｃＤＮＡ或者ＲＮＡ)、再以互補核酸為模板,復(fù)制子代核酸、然后裝配成新的病毒、自感染細胞釋放等階段。抗病毒藥物的作用機理就是通過阻斷病毒復(fù)制過程中的某個環(huán)節(jié),達到抑制病毒繁殖,控制病毒感染的發(fā)生和發(fā)展之目的。譬如,通過抑制病毒穿入或脫衣、抑制病毒ＤＮＡ或ＲＮＡ的合成、抑制病毒的ＤＮＡ多聚酶或核酸還原酶或特異性胸苷激酶、阻止晚期ｍＲＮＡ和病毒蛋白的合成、誘生干擾素、激活巨噬細胞、促進機體非特異性和特異性防御功能等不同的途徑,達到抗病毒的功效。

　　1.1　ＨＢＶ復(fù)制周期ＨＢＶ感染肝細胞后,不完整的雙鏈ＤＮＡ進一步形成完整的雙鏈ＤＮＡ;進入肝細胞核,形成超螺旋共價閉合環(huán)狀ＤＮＡ(ｃｃｃＤＮＡ)。ｃｃｃＤＮＡ極為穩(wěn)定,是病毒ＤＮＡ的來源,并促使病毒蛋白質(zhì)合成。以ｃｃｃＤＮＡ為模板產(chǎn)生全長ｍＲＮＡ,ｍＲＮＡ依賴ＤＮＡ聚合酶復(fù)制成不完整的雙鏈ＤＮＡ。這種不完整的雙鏈ＤＮＡ可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與抗原蛋白結(jié)合,形成新的有感染能力的成熟病毒顆粒釋放入血;也可再進入肝細胞核形成ｃｃｃＤＮＡ。如此周而復(fù)始。

　　1.2　干擾素(Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ,ＩＦＮ)ＩＦＮ具有抗病毒、抗細胞增殖和免疫調(diào)節(jié)作用。根據(jù)ＩＦＮ基因結(jié)構(gòu)不同可分為α、β、γ三類干擾素,以α-ＩＦＮ的抗病毒作用最強,每類又有若干亞型。ＩＦＮ按其來源可分為天然ＩＦＮ和基因重組ＩＦＮ。天然ＩＦＮ中,α-ＩＦＮ由白細胞或類淋巴母細胞產(chǎn)生;β-ＩＦＮ由成纖維細胞產(chǎn)生;γ-ＩＦＮ由Ｔ細胞輔助/誘導(dǎo)亞群產(chǎn)生。基因重組干擾素,根據(jù)不同的基因亞型又可分為:ＩＦＮα-1ｂ、ＩＦＮα-2ｂ、ＩＦＮα-1α、ＩＦＮα-2α及ＩＦＮαｃｏｎ-1等。目前臨床上普遍應(yīng)用基因重組干擾素,天然干擾素已較少應(yīng)用,僅有ＩＦＮα-ｎ1在應(yīng)用。

　　1.3　干擾素的作用機理

　　1.3.1　抗病毒作用 　ＩＦＮ并不進入宿主細胞直接殺病毒,它首先與靶細胞表面的特異性受體結(jié)合,使細胞內(nèi)酶激活,然后觸發(fā)一系列細胞反應(yīng),使宿主細胞產(chǎn)生一組抗病毒蛋白(即ＲＮＡ依賴性蛋白激酶)、2’-5’寡腺苷酸合成酶(2’5’ＡＳ)及蛋白ＭＸ。抗病毒蛋白(ＡＶＰ)能激活ＲＮＡ酶Ｌ,裂解病毒ｍＲＮＡ,阻斷病毒ｍＲＮＡ轉(zhuǎn)譯、干擾ＤＮＡ合成及病毒蛋白的合成,從而阻止病毒復(fù)制;還可通過阻止病毒進入細胞內(nèi)、去除病毒蛋白的套膜以及干擾病毒裝配等環(huán)節(jié)起到抗病毒作用。

　　1.3.2　免疫調(diào)節(jié)作用　ＩＦＮ有調(diào)節(jié)細胞免疫、體液免疫及非特異性免疫的作用,起到增強機體的免疫防御功能。ＩＦＮ可增強細胞膜表面的ＨＬＡ-Ｉ類抗原表達而有利于細胞毒性Ｔ淋巴細胞(ＴＣ)識別及攻擊。它可激活抗原提呈細胞,增強抗原提呈細胞作用。它可加強ＴＣ的免疫應(yīng)答,增強ＮＫ細胞活性及巨噬細胞功能。此外,ＩＦＮ還可調(diào)節(jié)細胞因子,如ＩＬ-1、ＩＬ-2和腫瘤壞死因子(ＴＮＦ)的產(chǎn)生。對Ｂ細胞有直接作用,但大劑量ＩＦＮ可抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生。

　　1.3.3　抗細胞分裂作用　ＩＦＮ作用于細胞膜,刺激腺苷酸環(huán)化酶,增加ｃＡＭＰ的含量,抑制細胞ＤＮＡ的合成和分裂,對正常細胞及腫瘤細胞均有抑制作用,尤其對迅速分裂的腫瘤細胞有明顯抑制作用。ＩＦＮ抗細胞分裂的時相是Ｇ1期(細胞分裂的ＤＮＡ增殖期)。

　　1.3.4　抗肝纖維化作用(近年研究顯示ＩＦＮ有此作用)　肝纖維化是一個復(fù)雜的病理過程,其中細胞外基質(zhì)(ＥＣＭ)的異常沉積是肝纖維化形成的關(guān)鍵。而產(chǎn)生ＥＣＭ的肝內(nèi)細胞主要為儲脂細胞(ｉｔｏｃｅｌｌ)。體內(nèi)外研究顯示,ＩＦＮ對ｉｔｏｃｅｌｌ的激活有明顯的抑制作用。可能通過下列途徑起作用:①抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(ＴＧＦ-β1)的生成;②抑制α-ＳＭＡ及α-ＳＭＡｍＲＮＡ的產(chǎn)生;③刺激前列腺素Ｅ等細胞因子的釋放,拮抗ＴＧＦ-β1及血小板衍化生長因子對ｔｏｃｅｌｌ的激活作用。目前認為ＩＦＮ有抗肝纖維化的作用機理:①抑制ｉｔｏｃｅｌｌ的激活。②抑制膠原基因ｍＲＮＡ的表達。③刺激其他細胞因子釋放,從而抑制膠原合成,促進膠原降解。④通過ＩＦＮ抗病毒及抗炎作用,而使肝纖維化有所改善。干擾素的主要作用靶位點是ＨＢＶＤＮＡ,因此,有效病例不僅抑制ＨＢＶＤＮＡ復(fù)制,同時還可以抑制病毒蛋白的表達,表現(xiàn)為ＨＢＶ及ＨＢｅＡｇ均可能陰性。

　　2.　抗病毒治療的療效判定標準完全應(yīng)答(Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＣＲ),血清ＡＬＴ復(fù)常,ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰,ＨＢＶＤＮＡ轉(zhuǎn)陰,或伴ＨＢｓＡｇ轉(zhuǎn)陰;部分應(yīng)答(Ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＲ),血清ＡＬＴ復(fù)常,ＨＢＶＤＮＡ或ＨＢｅＡｇ其中一項轉(zhuǎn)陰或又復(fù)發(fā);無應(yīng)答(Ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＮＲ),未達上述ＣＲ或ＰＲ標準者;持續(xù)應(yīng)答(Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＳＲ),達到ＣＲ標準,且持續(xù)1年以上不復(fù)發(fā)者。

　　2.1　干擾素的劑量、療程與療效干擾素治療ＣＨ-Ｂ的劑量,國內(nèi)采用300萬Ｕ至500萬Ｕ,隔日1次,肌肉注射,療程4～6個月。國外采用500萬Ｕ至1000萬Ｕ,每周3次,皮下注射,療程4～6個月。持續(xù)應(yīng)答療效為25%～40%。筆者在深圳應(yīng)用ＩＦＮα-1ｂ(賽若金)300萬Ｕ,500萬Ｕ、1000萬Ｕ治療146例ＣＨ-Ｂ,每日1次,肌注,連用7～14ｄ后改為隔日1次,療程6個月。結(jié)果,持續(xù)應(yīng)答率分別為27.9%、50.0%、51.6%。副反應(yīng)比較,300萬Ｕ組與500萬Ｕ組相近,而1000萬Ｕ組明顯多于前兩組。經(jīng)綜合分析,我們推薦劑量為500萬Ｕ。

　　2.2　預(yù)測α-ＩＦＮ療效的相關(guān)因素①治療前血清ＡＬＴ水平>正常上限2～5倍;②ＨＢＶＤＮＡ是低水平復(fù)制<200ｎｇ/Ｌ;③肝活檢組織學(xué)顯示以活動性炎癥為主,肝纖維化程度輕;④女性;⑤有明確的急性發(fā)病史;⑥非嬰兒期感染;⑦無重疊感染ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＩＶ;⑧感染時間較短;⑨抗ＨＢｃＩｇＭ陽性;⑩血清鐵<1.4ｇ/Ｌ;血清鐵蛋白男<3.0ｇ/Ｌ,女<1.3ｇ/Ｌ; 治療中,血清β2微球蛋白水平升高,ＰＢＭＣ中2-5ＡＳ水平升高; 未用免疫抑制劑治療; 非亞裔人; 非同性戀者; 非藥物毒癮者。具以上情況者,一般α-ＩＦＮ的療效較好。

　　2.3　α-ＩＦＮ的副反應(yīng)ＩＦＮ是一類比較安全,相對無害的生物制劑,無明顯的器質(zhì)性損害和永久性的副反應(yīng),但在用藥過程中確有不同程度副反應(yīng),且與劑量有關(guān)。ＩＦＮ的副反應(yīng)可分為早期副反應(yīng)及中晚期副反應(yīng)。早期(療程第1～14天)常見副反應(yīng)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、頭痛(稱流感樣綜合征)、乏力、惡心、厭食等。中晚期(療程15ｄ后至停藥)副反應(yīng)有:乏力、肌痛、睡眠增加、厭食、體重減輕、脫發(fā)、易激動、白細胞減少、輕度貧血、血小板減少、焦慮、抑郁癥、腹瀉等。少見的副反應(yīng)有低血壓、精神異常、心電圖改變(僅見于1次劑量在1000萬Ｕ以上者)皮疹、骨髓抑制、甲狀腺功能失調(diào)、自身免疫性肝炎。

　　

　　3.　應(yīng)用藥品經(jīng)濟學(xué)分析α-ＩＦＮ治療ＣＨ-Ｂ的成本-效果

　　3.1　背景從國內(nèi)外近50年的經(jīng)濟發(fā)展統(tǒng)計表明,無論是中國(發(fā)展中國家),還是美國(發(fā)達國家),其每年醫(yī)療衛(wèi)生保健費用開支的逐年增長超過了國家ＧＤＰ增長的速度。雖然衛(wèi)生需求是社會財富和社會文化的體現(xiàn),但是由于醫(yī)療衛(wèi)生保健費用的逐年大幅增長勢必影響國家其他社會部門可利用的資源。因此,藥品經(jīng)濟學(xué)分析就引起了各國政府的關(guān)注。

　　3.2　藥品經(jīng)濟學(xué)分析的目的與方法運用經(jīng)濟學(xué)分析方法,從社會整體角度出發(fā),綜合考慮多方面的因素,使有限的藥品資源能在防治疾病中優(yōu)化使用,最大限度地為患者提供好處和健康。提高質(zhì)量、增加成本的醫(yī)療技術(shù)的效益,必須同其成本相權(quán)衡,必須用其效果和效益進行評價。方法為成本確定分析;成本-效益分析;成本-效果分析。

　　3.3　α-ＩＦＮ治療ＣＨ-Ｂ的成本-效果分析α-ＩＦＮ治療組ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰率45.6%(對照組9.1%);ＨＢｓＡｇ轉(zhuǎn)陰率7.7%(對照組1.7%);治療組將減少肝硬化的絕對累積發(fā)病率13.0%;減少失代償性肝硬化9.0%;減少肝癌4.0%。治療組可增加病人估計壽命3.1年,質(zhì)量生命調(diào)整年(ＱＡＬＹ)3.4年,節(jié)省終生治療費用6800美元。我國上海、北京、南寧、石家莊等四城市調(diào)查顯示:α-ＩＦＮ治療比常規(guī)治療每1000例ＨＢｅＡｇ陽性的ＣＨ-Ｂ病人,結(jié)果ＣＨ-Ｂ向肝硬化(代償期)的年轉(zhuǎn)化率從17.0%降至12.1%。30年內(nèi)可拯球124.6個生命;共延長2188.8個人年的壽命,增加2908.1個ＱＡＬＹ。成本效果比值提示,每延長一個人年為4795元(具體價格以門店價格為準)人民幣,每獲得一個ＱＡＬＹ為3529元(具體價格以門店價格為準)(按南寧市醫(yī)療收費標準)。結(jié)論,α-ＩＦＮ治療雖然價格較貴,但是通過每生命年成本(ＹＯＬＳ),調(diào)整質(zhì)量生命年成本,挽救每例病人生命的費用等數(shù)據(jù)的分析;還有直接成本、間接成本、無形成本等綜合分析。結(jié)果顯示,α-ＩＦＮ治療ＣＨ-Ｂ不僅能延長病人估計壽命,提高生活質(zhì)量,而且減少直接醫(yī)療成本及間接醫(yī)療成本。目前臨床應(yīng)用的α-ＩＦＮ品種較多,關(guān)于ＩＦＮα的臨床報道亦很多,不再贅述,現(xiàn)僅介紹兩種新型α-ＩＦＮ。

　　3.4　組合α-ＩＮＦ(ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ,ＣＩＦＮ,干復(fù)津,Ｉｎｆｅｒｇｅｎ)組合干擾素是通過分析數(shù)種天然α-ＩＦＮ亞型的氨基酸排列,采用基因工程技術(shù)將所選擇的氨基酸進行重組,而產(chǎn)生新的Ｉ型組合α-ＩＦＮ(ＣＩＦＮ)。經(jīng)國際多中心大樣本研究,ＣＩＦＮ對先前用α-ＩＦＮ治療無效或復(fù)發(fā)的病人可獲一定的療效。

　　3.5　長效干擾素(ＰｅｇｙｌａｔｅｄＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎα-2ｂ,ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ)長效干擾素ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ是直鏈聚乙二醇(ＰＥＧ),分子量12000道爾頓,與ＩｎｔｒｏｎＡ(ＩＦＮ-2ｂ),以1∶1的結(jié)合物。它具有α-ＩＦＮ的抗病毒與抗增殖作用,且延長了藥物在體內(nèi)被清除的時間,其半衰期為ＩｎｔｒｏｎＡ的10倍,ＩｎｔｒｏｎＡ僅4ｈ,因此只需每周皮下注射1次。療效明顯增強,而副反應(yīng)相似,藥物耐受性良好。現(xiàn)在美國已進入Ⅲ期臨床,中國亦開始做臨床試驗。

　　4.　新一代抗病毒藥

　　4.1　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ(Ｈｅｐｔｏｖｉｒ,賀普丁,3-ＴＣ)是一種核苷類似物抗病毒藥,化學(xué)名簡稱2′3′-442硫胞嘧啶核苷[(+-)-Ｓｄｄｃ],Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ3Ｓ。對ＨＢＶ、ＨＩＶ等病毒的復(fù)制有較強的抑制作用。

　　4.1.1　藥物作用機理　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ在ＨＢＶ感染細胞和正常細胞內(nèi)代謝生成其單磷酸、雙磷酸及三磷酸鹽(ＳｄｄｃＭＰ、ＳｄｄｃＤＰ、ＳｄｄｃＴＰ)。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ三磷酸鹽是它的活性形式,其對ＨＢＶ聚合酶及逆轉(zhuǎn)錄酶具有抑制作用,從而抑制病毒復(fù)制循環(huán)中的逆轉(zhuǎn)錄過程;同時又可與胞苷酸(ＬＴＰ)競爭性摻入ＨＢＶＤＮＡ鏈中,終止ＤＮＡ鏈的延伸,阻斷病毒ＤＮＡ的合成。但是不能抑制及清除肝細胞內(nèi)病毒的超螺旋結(jié)構(gòu)ｃｃｃＤＮＡ,因此停藥后可能病毒再度復(fù)制,故需長期服用,以取得持久效果。此外,Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ阻止病毒蛋白的表達作用弱,所以ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰率低。其左旋異構(gòu)體[(-)-Ｓｄｄｃ]抗病毒活性強,毒性低。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝,對哺乳動物正常ＤＮＡ聚合酶α和β的抑制作用弱,對正常ＤＮＡ含量幾無影響,對線粒體的結(jié)構(gòu)、功能無明顯的毒性。

　　4.1.2　臨床療效　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ具抑制ＨＢＶ復(fù)制,促進肝功能復(fù)常,減輕肝臟的炎癥和壞死,阻止或延緩肝纖維化和肝硬化的進程等臨床作用。國內(nèi)外大量臨床試驗結(jié)果顯示,口服Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ每日100ｍｇ,療程1～3年,血清ＨＢＶＤＮＡ水平有明顯下降,一般在2～4周就有明顯下降,治療1年后的轉(zhuǎn)陰率為70%～90%;隨ＨＢＶＤＮＡ下降,血清ＡＬＴ復(fù)常率約60%～70%;肝組織病變改善率50%～70%;ＨＢｅＡｇ血清轉(zhuǎn)換率20%左右。國外研究報道治療1年、2年、3年、4年的ＨＢｅＡｇ/抗ＨＢｅ血清轉(zhuǎn)換率分別為22%、29%、40%、47%。因此認為延長療程可增加療效。長期治療未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)。

　　4.1.3　病毒ＹＭＤＤ變異　在Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療ＣＨ-Ｂ的長期服藥過程中,有少部分病人體內(nèi)的ＨＢＶＤＮＡ聚合酶基因發(fā)生變異,以ＹＭＤＤ變異多見。ＹＭＤＤ(酪ａａ-蛋ａａ-天門冬ａａ-天門冬ａａ)位于ＨＢＶＤＮＡ聚合酶Ｐ區(qū)中具有逆轉(zhuǎn)錄活性催化部位內(nèi)的一個高度保守的氨基酸序列區(qū)域,第552位氨基酸的變異稱為ＹＭＤＤ變異。另亦可出現(xiàn)由纈ａａ(Ｖ)、異亮ａａ(Ｉ)取代蛋ａａ(Ｍ)的ＹＶＤＤ、ＹＩＤＤ變異。由于該區(qū)ＹＭＤＤ位點是Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ的結(jié)合與作用位點。正常情況下,核苷酸與ＹＭＤＤ區(qū)域有高度的親和性,使負鏈ＤＮＡ能有效地進行復(fù)制。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ作為一種核苷類似物,可整合入正在合成的ＤＮＡ鏈中,阻止其進一步延伸,抑制ＨＢＶ復(fù)制。在ＹＭＤＤ變異體中,由于ＨＢＶＤＮＡ聚合酶與核苷酸結(jié)合區(qū)域構(gòu)象發(fā)生改變,使之對Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ及核苷酸親和力減低,對ＨＢＶ復(fù)制的抑制減解,從而導(dǎo)致對Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ耐藥性的發(fā)生。國外文獻報道,無論發(fā)生ＹＭＤＤ變異與否,接受Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療3年后,大多數(shù)病人肝臟組織學(xué)明顯改善。即使出現(xiàn)ＹＭＤＤ變異的大部分患者仍然受益。

　　4.1.4發(fā)生ＨＢＶＹＭＤＤ變異的處理　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療ＣＨ-Ｂ的ＨＢＶＤＮＡ變異株發(fā)生率隨著療程的延長而增加,因此必須嚴密動態(tài)觀察病情變化。多數(shù)發(fā)生ＹＭＤＤ變異的患者,繼續(xù)應(yīng)用Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療仍可抑制野生株的復(fù)制,從而獲得ＨＢＶＤＮＡ持久抑制,肝功能復(fù)常及肝組織學(xué)改善,臨床病情穩(wěn)定且維持療效。少數(shù)ＹＭＤＤ變異者病情波動或加重,可出現(xiàn)ＨＢＶＤＮＡ復(fù)制明顯增加,ＡＬＴ反跳,肝功能失代償,肝組織學(xué)損害加重,甚至發(fā)展為重型肝炎。臨床上應(yīng)立即停藥,積極保肝治療或改用其他抗病毒藥。

　　若出現(xiàn)下列情況之一者,應(yīng)停止Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療,并給予支持對癥保肝綜合治療。①血清總膽紅素>85.5μｍｏｌ/Ｌ(5ｍｇ/ｄｌ);②血清白蛋白<35ｇ/Ｌ;③凝血酶原活動度<60%(或較正常對照延長4ｓ以上);④出現(xiàn)明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn):明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性腹膜炎、黃疸進行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進行性縮小、出現(xiàn)肝性腦病及上消化道出血等并發(fā)癥。4.2　泛昔洛韋(Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ,ＦＣＶ)ＦＣＶ是一種鳥嘌呤核苷類似物,9-(4-羥-3-羥甲基-丁-1-基)鳥嘌呤。它是潘昔洛韋(Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ,ＰＣＶ)的口服前體,因為ＰＣＶ口服吸收差,而ＦＣＶ易吸收,生物利用度高達77%,口服ＦＣＶ后通過酶的水解迅速轉(zhuǎn)化成ＰＣＶ。在酶的催化下,ＰＣＶ經(jīng)磷酸化,由ＰＣＶ-ＭＰ,ＰＣＶ-ＤＰ,ＰＣＶ-ＴＰ(三磷酸潘昔洛韋),這是ＰＣＶ的活化形式,具有抗病毒活性,ＰＣＶ-ＴＰ對ＨＢＶＤＮＡ的親和力比對正常人體細胞ＤＮＡ要高4000～5000倍,因此為新的高效、低毒抗病毒藥物。ＰＣＶ-ＴＰ在感染細胞內(nèi)的半衰期長達17.8ｈ。

　　ＦＣＶ(ＰＣＶ-ＴＰ)的抗病毒機理:ＰＣＶ-ＴＰ對ＨＢＶ病毒的抑制,有3個作用位點,它既作用于ＤＮＡ聚合酶及病毒逆轉(zhuǎn)錄過程,抑制ＨＢＶＤＮＡ的復(fù)制,同時又作用于ｃｃｃＤＮＡ的形成。因此,ＨＢＶ的復(fù)制因ｃｃｃＤＮＡ被減少,轉(zhuǎn)譯生成病毒結(jié)構(gòu)蛋白及ＤＮＡ聚合酶被抑制而起有效的抗病毒作用。

　　ＦＣＶ治療ＣＨ-Ｂ的臨床療效,美國肝病研究會(ＡＡＳＬＤ)第47次年會上發(fā)表了由法國Ｔｒｅｐｏ教授主持的14個國家,64個治療中心合作進行的大樣本,隨機、雙盲、對照試驗。333例ＣＨ-Ｂ病人,其中41%病人曾用α-ＩＦＮ治療無效。按ＦＣＶ不同劑量分成3組(125ｍｇＴｉｄ,250ｍｇＴｉｄ,500ｍｇＴｉｄ),另設(shè)安慰劑對照組,療程為16周。結(jié)果:三個治療組的病例在治療1周后ＨＢＶＤＮＡ水平即開始下降;在完成16周療程時,500ｍｇＴｉｄ組約70%病人的ＨＢＶＤＮＡ轉(zhuǎn)為陰性(<1.6ｐｇ/ｍｌ);ＨＢｅＡｇ14%發(fā)生血清轉(zhuǎn)換。隨訪8個月,療效穩(wěn)定。結(jié)果顯示,治療組的療效明顯優(yōu)于安慰劑對照組,尤以500ｍｇＴｉｄ組為最佳。

　　臨床副反應(yīng)觀察,ＦＣＶ治療過程中及隨訪期,未發(fā)現(xiàn)嚴重副反應(yīng),較常見的副作用有頭痛、惡心、腹瀉、乏力、頭暈、嗜睡和腹痛。大多數(shù)副反應(yīng)輕,能耐受藥物,完成療程。

　　泛昔洛韋治療亦可引起ＨＢＶ的變異,主要在ＨＢＶＤＮＡ多聚酶Ｂ區(qū)第528位亮氨酸被取代(Ｌ528Ｍ)。而拉米夫定亦能引起相似的變異,因此,與拉米夫定有交叉耐藥。短期治療停藥后復(fù)發(fā)率亦很高。國外用ＦＣＶ治療慢性乙肝的報道,認為其抗ＨＢＶ的效果低于拉米夫定,主張與其它抗病毒藥如α-ＩＦＮ、拉米夫定等聯(lián)用,可提高療效。

　　4.3　幾種正在進行臨床試驗的新的抗病毒藥

　　4.3.1　阿德福韋[ＡｄｅｆｏｖｉｒＤｉｐｉｖｏｘｉｌ,ＡＤＶ,(ｂｉｓ-ＰＯＭｐＭＥＡ)]　這是一種單磷酸腺嘌呤核苷類似物,不需要細胞內(nèi)核苷酸激酶的活化。Ａｄｅｆｏｖｉｒ抑制病毒聚合酶,競爭性抑制多聚酶所需的ｄＡＴＰ而終止ＤＮＡ鏈的延長。對逆轉(zhuǎn)錄病毒ＨＩＶ及ＨＢＶ等均有抑制作用。還有免疫調(diào)節(jié)作用,可刺激ＮＫ細胞的活性。阿德福韋與Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ無交叉耐藥。Ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ為口服制劑。Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ等用ＡＤＶ5ｍｇ/ｄ、30ｍｇ/ｄ和60ｍｇ/ｄ,療程12周治療ＣＨ-Ｂ,血清ＨＢＶＤＮＡ水平下降4個對數(shù)級。ＨＢｅＡｇ只在ＡＬＴ升高的病人中出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰,以30ｍｇ/ｄ劑量組最高,達27%。在ＡＤＶ治療進程中,病人可出現(xiàn)ＡＬＴ升高。進一步研究證明,發(fā)現(xiàn)ＡＬＴ升高病人有特異性Ｔｈ細胞活性增高。臨床試驗證明,ＡＤＶ對拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的慢性乙肝病人的治療有效。ＡＤＶ在最近的臨床試驗中,發(fā)現(xiàn)有腎臟損害的不良反應(yīng),值得引起注意。

　　4.3.2　洛布卡韋(Ｌｏｂｕｃａｖｉｒ)　為鳥嘧啶核苷類似物。可抑制病毒ＤＮＡ多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。具有抗ＨＢＶ、ＨＩＶ和ＨＳＶ等病毒的作用。Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ等用洛布卡韋200ｍｇ/ｄ,療程12周,治療95例ＣＨ-Ｂ,進行隨機、雙盲、對照試驗。治療結(jié)果,治療組血清ＨＢＶＤＮＡ水平下降3個對數(shù)級,而對照組為0.05個對數(shù)級;ＨＢＶＤＮＡ陰轉(zhuǎn)率治療組為68%,而對照組為9%,Ｐ值<0.01;而ＨＢｅＡｇ均無陰轉(zhuǎn)。停藥后,ＨＢＶＤＮＡ重新轉(zhuǎn)陽。不良反應(yīng)輕微。最近,在動物試驗中,發(fā)現(xiàn)可致鱗狀上皮癌,已停止臨床試驗。

　　4.3.3　左旋-氟甲脲嘧啶(Ｌ-ＦＭＡＵ)　2’氟脲嘧啶核苷類中的Ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ(ＦＩＡＵ)是美國前幾年開發(fā)的新抗病毒藥物,在Ⅱ期臨床試驗時因有嚴重毒性作用而停止。近年新研究的Ｌ-ＦＭＡＵ,在實驗研究中對ＨＢＶ有明顯的抑制作用,停藥后大部分可獲持久的效果,且未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性作用。

　　4.3.4　ＢＭＳ-Ｚ00475(環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷)　為鳥嘧啶核苷類似物。在細胞內(nèi)磷酸化后成為三磷酸鹽,具有抗ＨＢＶ作用。在2.2.15細胞的抗ＨＢＶ實驗中,顯示ＢＭＳ-Ｚ00475的抗ＨＢＶ作用強。在細胞內(nèi)的半衰期很長,可達15ｈ。對慢性ＷＨＶ感染的土撥鼠,用0.1ｍｇ·ｋｇ-1.ｄ-1治療,能使血清ＷＨＶ水平降低7ｌｏｇ10。用ＢＭＳ-Ｚ004750.5ｍｇ/ｄ治療ＷＨＶ感染的土撥鼠8周,血清ＷＨＶＤＮＡ陰轉(zhuǎn)。以后用0.5ｍｇ,每周1次,共52周。12只感染ＷＨＶ土撥鼠,血清ＷＨＶＤＮＡ繼續(xù)保持陰性。正準備作Ⅱ期臨床試驗。

　　以上多種新的核苷類似物,均在實驗及人體初步研究中顯示具有抗病毒作用,但尚需進一步臨床試驗才能作結(jié)論。