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索拉非尼(多吉美)治療肝細(xì)胞癌的臨床獲益
- 來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2009/3/13 15:07:00
循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和意義
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展建立在逐步完善的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上，在嚴(yán)密分析科學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上制定治療指南，從而指導(dǎo)臨床決策的制定和規(guī)范臨床實(shí)踐。作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中的重要組成部分，惡性腫瘤的治療無疑也需要在循證醫(yī)學(xué)原則的指導(dǎo)之下不斷地發(fā)展和提高。
臨床研究對于循證醫(yī)學(xué)意義的大小通常由臨床研究的循證級別和研究結(jié)果的獲益程度共同決定。按照美國國立癌癥研究所（NCI）對于循證級別的分類（表1），隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究是循證醫(yī)學(xué)中最高級別的研究設(shè)計(jì)。
長期以來，如何通過臨床研究來判斷一種治療藥物的臨床獲益程度頗有爭議。目前，許多學(xué)者認(rèn)為生存獲益程度可以用生存期（或其他替代終點(diǎn)）的相對百分比改善或者風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的降低來衡量和比較。HR是通過對臨床試驗(yàn)中治療組與安慰劑組的數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)密的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，針對某一治療獲益[如總生存期（OS）或疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）]得出的相對風(fēng)險(xiǎn)/獲益比例。
一般認(rèn)為，可從三個(gè)角度來理解HR的實(shí)際意義。例如，治療組對安慰劑組的OS（或TTP）的HR為0.6，則：①治療組的死亡（或疾病進(jìn)展）風(fēng)險(xiǎn)為0.6，而安慰劑組的死亡（或疾病進(jìn)展）風(fēng)險(xiǎn)為1；②治療組的死亡（或疾病進(jìn)展）風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組下降40%，即（1-0.6）×100%=40%；③治療組的生存時(shí)間（或疾病進(jìn)展時(shí)間）比安慰劑組延長67%，即（1/0.6-1）×100%=67%。通過比較HR的顯著性差異可以相對客觀地比較抗腫瘤藥物在不同腫瘤、不同研究之間的治療獲益情況。
AASLD肝細(xì)胞癌治療的臨床研究指南
肝細(xì)胞癌（HCC）的全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.6萬/年,我國發(fā)病人數(shù)約占全球總發(fā)病人數(shù)的55%。美國肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）于2008年底正式發(fā)表在《美國國立癌癥研究所雜志》（J Natl Cancer Inst）上的指南，為HCC的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供標(biāo)準(zhǔn)流程，也為其治療提供了有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。現(xiàn)將該指南的內(nèi)容簡要概括如下：
1. HCC臨床研究人群的準(zhǔn)確選擇
應(yīng)該首先明確三大主要因素：疾病診斷、疾病分期以及患者的肝功能情況。這三大因素分別是根據(jù)典型影像學(xué)特征結(jié)合病理學(xué)檢查明確HCC診斷、根據(jù)巴塞羅那臨床分期（BCLC）系統(tǒng)納入特定人群進(jìn)行研究以及HCC新藥的臨床研究首選在Child-Pugh A級患者中進(jìn)行驗(yàn)證。
2. 研究人群的分層及平衡
建議根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）功能狀態(tài)（PS）評分，腫瘤負(fù)荷大小[包括血管浸潤和（或）肝外轉(zhuǎn)移]以及Child-Pugh分級對研究人群等進(jìn)行平衡分層。
3. 對照組的治療原則
臨床試驗(yàn)中被隨機(jī)分至對照組的HCC患者應(yīng)該接受最佳標(biāo)準(zhǔn)治療。中期（BCLC B期）和晚期（BCLC C期）HCC患者分別以經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和索拉非尼作為標(biāo)準(zhǔn)的對照治療組。
4.臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展建立在逐步完善的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上，在嚴(yán)密分析科學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上制定治療指南，從而指導(dǎo)臨床決策的制定和規(guī)范臨床實(shí)踐。作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中的重要組成部分，惡性腫瘤的治療無疑也需要在循證醫(yī)學(xué)原則的指導(dǎo)之下不斷地發(fā)展和提高。
臨床研究對于循證醫(yī)學(xué)意義的大小通常由臨床研究的循證級別和研究結(jié)果的獲益程度共同決定。按照美國國立癌癥研究所（NCI）對于循證級別的分類（表1），隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究是循證醫(yī)學(xué)中最高級別的研究設(shè)計(jì)。
長期以來，如何通過臨床研究來判斷一種治療藥物的臨床獲益程度頗有爭議。目前，許多學(xué)者認(rèn)為生存獲益程度可以用生存期（或其他替代終點(diǎn)）的相對百分比改善或者風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的降低來衡量和比較。HR是通過對臨床試驗(yàn)中治療組與安慰劑組的數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)密的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，針對某一治療獲益[如總生存期（OS）或疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）]得出的相對風(fēng)險(xiǎn)/獲益比例。
一般認(rèn)為，可從三個(gè)角度來理解HR的實(shí)際意義。例如，治療組對安慰劑組的OS（或TTP）的HR為0.6，則：①治療組的死亡（或疾病進(jìn)展）風(fēng)險(xiǎn)為0.6，而安慰劑組的死亡（或疾病進(jìn)展）風(fēng)險(xiǎn)為1；②治療組的死亡（或疾病進(jìn)展）風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組下降40%，即（1-0.6）×100%=40%；③治療組的生存時(shí)間（或疾病進(jìn)展時(shí)間）比安慰劑組延長67%，即（1/0.6-1）×100%=67%。通過比較HR的顯著性差異可以相對客觀地比較抗腫瘤藥物在不同腫瘤、不同研究之間的治療獲益情況。
AASLD肝細(xì)胞癌治療的臨床研究指南
肝細(xì)胞癌（HCC）的全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.6萬/年,我國發(fā)病人數(shù)約占全球總發(fā)病人數(shù)的55%。美國肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）于2008年底正式發(fā)表在《美國國立癌癥研究所雜志》（J Natl Cancer Inst）上的指南，為HCC的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供標(biāo)準(zhǔn)流程，也為其治療提供了有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。現(xiàn)將該指南的內(nèi)容簡要概括如下：
1. HCC臨床研究人群的準(zhǔn)確選擇
應(yīng)該首先明確三大主要因素：疾病診斷、疾病分期以及患者的肝功能情況。這三大因素分別是根據(jù)典型影像學(xué)特征結(jié)合病理學(xué)檢查明確HCC診斷、根據(jù)巴塞羅那臨床分期（BCLC）系統(tǒng)納入特定人群進(jìn)行研究以及HCC新藥的臨床研究首選在Child-Pugh A級患者中進(jìn)行驗(yàn)證。
2. 研究人群的分層及平衡
建議根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）功能狀態(tài)（PS）評分，腫瘤負(fù)荷大小[包括血管浸潤和（或）肝外轉(zhuǎn)移]以及Child-Pugh分級對研究人群等進(jìn)行平衡分層。
3. 對照組的治療原則
臨床試驗(yàn)中被隨機(jī)分至對照組的HCC患者應(yīng)該接受最佳標(biāo)準(zhǔn)治療。中期（BCLC B期）和晚期（BCLC C期）HCC患者分別以經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和索拉非尼作為標(biāo)準(zhǔn)的對照治療組。
4.臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)
AASLD結(jié)合HCC的疾病特征對HCC臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)給出了相應(yīng)的建議。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將腫瘤定義為一種慢性疾病，傳統(tǒng)的提倡“根治腫瘤”的治療理念也正在轉(zhuǎn)變?yōu)椤皫Я錾妗钡睦砟睿娱LOS成為腫瘤治療的最終目標(biāo)。因此，OS成為Ⅲ期臨床研究的主要終點(diǎn)。
TTP是觀察隨機(jī)分組至出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展之間的時(shí)間間隔，無進(jìn)展生存期（PFS）則是觀察隨機(jī)分組至出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展或者死亡的時(shí)間間隔。在HCC臨床研究中，由于PFS同時(shí)捕獲由于疾病進(jìn)展所致死亡和肝功能衰竭所致死亡，無疑將影響對于藥物療效的準(zhǔn)確判斷。鑒于HCC的疾病特點(diǎn)，專家組建議，以TTP代替腫瘤緩解率（RR）和PFS作為評估HCC Ⅱ期臨床研究中靶向藥物治療獲益的主要研究終點(diǎn)。
索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的科學(xué)意義及臨床價(jià)值
根據(jù)NCI和AASLD指南，索拉非尼治療晚期HCC的全球多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究，是目前HCC臨床研究中循證級別最高的治療依據(jù)（1iA）。
為明確評估索拉非尼在不同地區(qū)和人群中治療HCC的有效性和安全性數(shù)據(jù)，先后分別在歐美人群和亞太人群中開展了兩項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對照雙盲研究，即SHARP研究（602例）和Oriental研究（226例，其中中國患者占90%）。這兩項(xiàng)研究均為隨機(jī)雙盲對照設(shè)計(jì)（1i），以O(shè)S（A）為主要觀察終點(diǎn)，以BCLC C期、肝功能情況為Child-Pugh A級的晚期HCC患者為研究對象。治療組與安慰劑組患者分層及基本變量高度平衡，充分滿足AASLD最新研究指南要求。
盡管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，但兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示索拉非尼可顯著延長患者的OS及TTP：SHARP研究和Oriental研究中治療組的OS分別延長了44%和47%（HR分別為0.69和0.68）；TTP分別延長了74％和73%（HR分別為0.58和0.57）。
索拉非尼治療HCC的生存獲益不僅在上述兩項(xiàng)研究中顯示出高度的一致性，其生存獲益程度也與多種靶向藥物在其他實(shí)體瘤治療中的研究結(jié)果具有高度可比性（表2）。表中數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，不同腫瘤患者、不同研究之間的生存時(shí)間絕對值有很大差異，而具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HR是衡量治療措施生存獲益程度以及比較不同臨床研究結(jié)果的最可靠參數(shù)。
索拉非尼治療晚期HCC的研究結(jié)果具有十分重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值：從循證醫(yī)學(xué)角度看，索拉非尼提供了目前HCC治療領(lǐng)域中最高循證級別的臨床研究數(shù)據(jù)（1iA）；在上述兩項(xiàng)以不同研究人群為對象的Ⅲ期研究中獲得相似研究結(jié)果，體現(xiàn)了高度的可重復(fù)性和可比性，是循證醫(yī)學(xué)原則的正確應(yīng)用與充分體現(xiàn)；索拉非尼治療HCC的臨床獲益程度與其他分子靶向藥物治療其他實(shí)體瘤有高度可比性，也體現(xiàn)了HR在判斷臨床研究治療獲益中的重要價(jià)值。因此，索拉非尼對于HCC綜合治療以及其他腫瘤的靶向治療的理論意義深遠(yuǎn)、臨床價(jià)值重大。
俗稱HCC為“癌中之王”，其惡性程度高、進(jìn)展迅速，加上在歐美國家的發(fā)病率較低，是肝癌治療藥物的研發(fā)長期停滯不前的重要原因。索拉非尼是多年來第一個(gè)也是目前唯一被證明可以顯著延長HCC患者生存時(shí)間的有效治療藥物。有關(guān)研究亞組分析進(jìn)一步表明，對于不同人種、不同地域和不同情況的晚期HCC患者，索拉非尼治療均顯示出明顯的臨床獲益，為廣大晚期肝癌患者提供了新的治療選擇。同時(shí)，也證明了通常對于化療耐受的HCC患者可以通過分子靶向治療藥物獲得控制，從而引領(lǐng)HCC靶向治療的研發(fā)熱潮。索拉非尼可以控制HCC疾病進(jìn)展的作用，也為其聯(lián)合其他治療以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后帶來了新希望。
TTP是觀察隨機(jī)分組至出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展之間的時(shí)間間隔，無進(jìn)展生存期（PFS）則是觀察隨機(jī)分組至出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展或者死亡的時(shí)間間隔。在HCC臨床研究中，由于PFS同時(shí)捕獲由于疾病進(jìn)展所致死亡和肝功能衰竭所致死亡，無疑將影響對于藥物療效的準(zhǔn)確判斷。鑒于HCC的疾病特點(diǎn)，專家組建議，以TTP代替腫瘤緩解率（RR）和PFS作為評估HCC Ⅱ期臨床研究中靶向藥物治療獲益的主要研究終點(diǎn)。
索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的科學(xué)意義及臨床價(jià)值
根據(jù)NCI和AASLD指南，索拉非尼治療晚期HCC的全球多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究，是目前HCC臨床研究中循證級別最高的治療依據(jù)（1iA）。
為明確評估索拉非尼在不同地區(qū)和人群中治療HCC的有效性和安全性數(shù)據(jù)，先后分別在歐美人群和亞太人群中開展了兩項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對照雙盲研究，即SHARP研究（602例）和Oriental研究（226例，其中中國患者占90%）。這兩項(xiàng)研究均為隨機(jī)雙盲對照設(shè)計(jì)（1i），以O(shè)S（A）為主要觀察終點(diǎn)，以BCLC C期、肝功能情況為Child-Pugh A級的晚期HCC患者為研究對象。治療組與安慰劑組患者分層及基本變量高度平衡，充分滿足AASLD最新研究指南要求。
盡管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，但兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示索拉非尼可顯著延長患者的OS及TTP：SHARP研究和Oriental研究中治療組的OS分別延長了44%和47%（HR分別為0.69和0.68）；TTP分別延長了74％和73%（HR分別為0.58和0.57）。
索拉非尼治療HCC的生存獲益不僅在上述兩項(xiàng)研究中顯示出高度的一致性，其生存獲益程度也與多種靶向藥物在其他實(shí)體瘤治療中的研究結(jié)果具有高度可比性（表2）。表中數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，不同腫瘤患者、不同研究之間的生存時(shí)間絕對值有很大差異，而具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HR是衡量治療措施生存獲益程度以及比較不同臨床研究結(jié)果的最可靠參數(shù)。
索拉非尼治療晚期HCC的研究結(jié)果具有十分重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值：從循證醫(yī)學(xué)角度看，索拉非尼提供了目前HCC治療領(lǐng)域中最高循證級別的臨床研究數(shù)據(jù)（1iA）；在上述兩項(xiàng)以不同研究人群為對象的Ⅲ期研究中獲得相似研究結(jié)果，體現(xiàn)了高度的可重復(fù)性和可比性，是循證醫(yī)學(xué)原則的正確應(yīng)用與充分體現(xiàn)；索拉非尼治療HCC的臨床獲益程度與其他分子靶向藥物治療其他實(shí)體瘤有高度可比性，也體現(xiàn)了HR在判斷臨床研究治療獲益中的重要價(jià)值。因此，索拉非尼對于HCC綜合治療以及其他腫瘤的靶向治療的理論意義深遠(yuǎn)、臨床價(jià)值重大。
俗稱HCC為“癌中之王”，其惡性程度高、進(jìn)展迅速，加上在歐美國家的發(fā)病率較低，是肝癌治療藥物的研發(fā)長期停滯不前的重要原因。索拉非尼是多年來第一個(gè)也是目前唯一被證明可以顯著延長HCC患者生存時(shí)間的有效治療藥物。有關(guān)研究亞組分析進(jìn)一步表明，對于不同人種、不同地域和不同情況的晚期HCC患者，索拉非尼治療均顯示出明顯的臨床獲益，為廣大晚期肝癌患者提供了新的治療選擇。同時(shí)，也證明了通常對于化療耐受的HCC患者可以通過分子靶向治療藥物獲得控制，從而引領(lǐng)HCC靶向治療的研發(fā)熱潮。索拉非尼可以控制HCC疾病進(jìn)展的作用，也為其聯(lián)合其他治療以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后帶來了新希望。
表1 NCI循證級別分類
|
內(nèi)容 |
循證強(qiáng)度 |
分段 |
|
研究設(shè)計(jì) |
隨機(jī)對照研究、薈萃分析 —雙盲 —開放性 非隨機(jī)對照研究 病例研究 —整體人群 —非整體人群，連續(xù)性 —非整體人群，非連續(xù)性 |
1 —1i —1ii 2 3 —3i —3ii —3iii |
|
研究終點(diǎn) |
總生存期（OS） 癌癥相關(guān)性死亡率 生活質(zhì)量 非直接替代終點(diǎn) —無病生存期（DFS） —無進(jìn)展生存期（PFS） —腫瘤緩解率（RR） |
A B C D —Di —Dii —Diii |
表2 索拉非尼治療肝細(xì)胞癌與其他分子靶向藥物治療不同實(shí)體瘤的生存獲益情況
|
腫瘤類型 |
治療方式 |
研究終點(diǎn)（OS） 絕對差值 HR和P值 | |
|
肝細(xì)胞癌 （晚期） |
索拉非尼（299 例）對安慰 劑（303例），一線 索拉非尼（150 例）對安慰 劑（76例），一線 |
2.8個(gè)月
2.3個(gè)月 |
HR和P值 HR=0.69 P＜0.001 HR=0.68 |
|
2個(gè)月
2個(gè)月 |
HR=0.79 P=0.003 HR=0.70 P＜0.001 | ||
|
結(jié)直腸癌 （轉(zhuǎn)移性） |
4.7個(gè)月
1.5個(gè)月 |
HR=0.66 P＜0.001 HR=0.77 P=0.005 | |
|
厄洛替尼+吉西他濱（285 例）對安慰劑+吉西他濱 （284例），一線 |
0.33個(gè)月 |
HR=0.82 P=0.038 | |
*伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣
TAG：索拉非尼 多吉美 肝細(xì)胞癌
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