紫外線光治療白癜風的進展

摘要：白癜風是常見的易診而難治的色素障礙性皮膚病，近年來隨著新技術及新方法，如紫外線光療，尤其是窄譜中波紫外線光療的應用，取得了很好的臨床療效，使得白癜風的治療有了很大的進步。治療機制可能與其較強的穿透性、抑制免疫系統作用及調節各種細胞因子和炎性介質的平衡有關。現對紫外線概況及在白癜風治療中的作用進行綜述。

    光療是利用電磁波輻射產生的不同波長的光線來治療皮膚病的一種方法。雖然很多年以前人們已經知道一些皮膚病進行日光照射后會得到改善，但直到20世紀初才開始對光療模式進行系統研究。光療中的紫外線療法是治療皮膚病的一種重要方法之一。在銀屑病和白癜風治療方面已經成為常規的治療手段，現就紫外線治療白癜風的概況進行綜述。

    紫外線屬于不可見光，根據生物學特性分為：長波紫外線(UVA)，波長320～400 nm；中波紫外線(UVB)，波長280～320 nm；短波紫外線(UVC)，波長180~280 nm。紫外線的生物學效應主要表現在以下幾個方面。

    1.1 紅斑效應 紅斑效應是機體經光照后的一種保護效應，表現為受輻射2～24 h后局部出現境界清楚的紅斑，重者可為水腫、水皰，伴瘙癢，嚴重者甚至可有全身癥狀。紫外線最容易引起紅斑效應的波段為280～320 nm，擴張微血管物質(如組胺、前列腺素等)的產生是紅斑效應形成的主要原因，DNA和尿刊酸是介導日曬傷的主要光受體。

    1.2 黝黑作用 紫外線照射正常皮膚可使局部皮膚產生色素沉著。可分為即時性黑化、持續性黑化、延遲性黑化。其機制尚不清楚，可能包括黑素由還原態變為氧化態以及新黑素的產生，還有可能是被紫外線損傷的黑素細胞中的DNA核苷殘基激活了酪氨酸酶的活性。Maeda等研究發現，產生黑化是由于表皮基底層及其上部角質形成細胞內已經存在的無色素性黑素前體羥基吲哚酸衍生物5,6-二羥吲哚-2-羧酸和6-羥基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸在光化學作用下多聚化轉變為褐黑色素，且過氧化氫可促發這種反應。黑素在一定程度上有光保護作用，使細胞DNA免受紫外線損傷，但具體的作用及調節機制尚待進一步研究。

    1.3免疫作用 紫外線照射后產生的皮膚免疫的改變是治療皮膚疾病的主要機制，總體是免疫抑制。紫外線的免疫抑制作用包括局部和系統免疫抑制，其中以UVB的作用最為突出。UVB輻射可抑制表皮朗格漢斯細胞表面主要組織相容性復合體Ⅱ的表達和ATP酶的活性，下調朗格漢斯細胞表面的協同刺激分子細胞間黏附分子1和B7的表達，從而阻斷經此途徑激活T淋巴細胞。UVB的系統免疫抑制作用主要是抑制遲發型超敏反應的發生，由大劑量UVB輻射引起，多種細胞及其釋放的細胞因子參與其中。除朗格漢斯細胞數量及功能受到影響外，角質形成細胞釋放多種細胞因子，如白細胞介素(inter-leukin，IL)10、腫瘤壞死因子α、IL-4、地諾前列酮等，真皮CD₁₁ b⁺的巨噬細胞和中性粒細胞釋放IL-10、IL-4等炎性抑制因子，這些細胞因子在皮膚內形成一個復雜、相互作用的網絡，共同完成對皮膚免疫系統的影響。而UVA使表皮朗格漢斯細胞的數目和密度減少、抗原遞呈能力下降以及抑制遲發型超敏反應的發生也已得到證實。

    1.4維生素D的合成 促進維生素D₃的生物合成，是紫外線輻射皮膚后的重要生理作用。

    1.5光老化 長期紫外線輻射使皮膚發生慢性反應，主要表現為光老化，UVA在其中起著重要作用。基質金屬蛋白酶增高導致纖維結締組織的降解是引起皮膚光老化最重要的機制。活性氧簇在紫外線輻射誘導基質金屬蛋白酶表達增加的機制中起重要作用，使組織基質金屬蛋白酶抑制失活，誘導其合成和活化。

    1.6 致癌性研究 紫外線尤其是UVA能夠導致皮膚腫瘤特別是鱗癌的發生，長期慢性照射所引起的DNA突變、基因突變、癌基因激活以及免疫抑制所造成的清除障礙為其主要因素。紫外線對DNA的損傷：UVB輻射產生光產物，最主要的是環丁烷嘧啶二聚體、嘧啶-(64)-光產物和Dewar異構體。正常情況下，這些損傷通過被稱為核苷酸切除修復的高保守修復機制修復。若損傷不能修復，C→T和CC→TT轉變可發生DNA突變，成為癌變的初始改變。

 

    紫外線治療白癜風的機制還不完全清楚。紫外線有效治療白癜風的可能機制為調節皮損局部的免疫、刺激促黑激素產生、促細胞因子分泌、黑素細胞增殖及黑素產生。在黑素細胞的增殖和黑素產生方面可能存在以下幾個方面的機制。

    2.1對細胞因子和炎性介質的影響 在黑素細胞分裂、黑素產生和黑素細胞轉移中有多種細胞因子和炎性介質參與，包括IL-1、腫瘤壞死因子α、堿性成纖維細胞生長因子和白三烯C4。Wu等發現，經窄譜中波紫外線照射后人角質形成細胞培養液中堿性成纖維細胞生長因子、促黑激素α及內皮素1釋放顯著增多，黑素細胞數量明顯增加。同時，亦刺激黑素細胞表達黏著斑激酶p125及基質金屬蛋白酶2，從而促進黑素細胞的遷移。IL-1α刺激內皮素1的合成，內皮素1是一種有力的血管收縮肽，有致有絲分裂和黑素合成的作用。UVB照射后人類角質細胞內皮素1、IL-1和酪氨酸酶的表達增加，提示UVB誘導色素再生的可能機制。

    細胞間黏附分子1是淋巴細胞表面淋巴細胞功能相關抗原1的反受體，可作為基質與浸潤的炎性白細胞結合。細胞間黏附分子1為反映白癜風病情活躍程度的炎性介質之一。Abdallah等 發現，在活動期白癜風患者表皮中細胞間黏附分子1表達增多，并與病情活動呈正相關，在靜止期患者皮損中無明顯表達，窄譜中波紫外線可通過抑制細胞間黏附分子1表達阻止炎性細胞的浸潤。

    2.2對局部皮膚免疫的影響 研究證實，在白癜風患者皮損處CD₄/CD₈淋巴細胞的比率發生逆轉，CD₈T⁺淋巴細胞占主導，正是CD₈T⁺淋巴細胞介導白癜風皮損處黑素細胞的破壞 ，紫外線是通過引起浸潤的T淋巴細胞凋亡而發揮治療作用。Aufiero等的研究提示，T淋巴細胞對窄譜中波紫外線高度敏感，表皮和真皮中的T淋巴細胞在照射后大量凋亡。紫外線尤其是窄譜中波紫外線的免疫抑制作用可保護移行和增殖的黑素細胞。

    2.3通過影響維生素D₃的合成 有實驗表明，維生素D₃增強黑素細胞內酪氨酸酶活性，而表皮黑素細胞表面有維生素D₃受體，經紫外線照射后，維生素D₃合成增加，可能是治療白癜風的機制之一。維生素D₃類似物(如卡泊三醇)亦影響黑素細胞的成熟和分化，并正調節黑素合成。

 

    傳統的紫外線照射治療方法有補骨脂素加長波紫外線療法及寬譜中波紫外線療法。窄譜中波紫外線波長311~313 nm，窄譜中波紫外線照射治療是近年來逐漸開展的一種光療方法，對銀屑病、白癜風等部分皮膚病的療效優于寬譜中波紫外線，光毒反應及系統不良反應小于加長波紫外線療法。

    3.1UVA光療 又稱光化學療法，是指用光敏劑加長波紫外線照射治療皮膚病的一種方法。經典的光療指外用或口服8-甲氧基補骨脂素(8-MOP)后結合UVA照射。補骨脂素光化學療法：治療時(以8-MOP為例)，可在照光前1.5~2 h按0.5~0.6 mg/kg內服8-MOP，每日或隔日1次。新的光療方法是用5-甲氧基補骨脂素(5-MOP)替代8-MOP結合UVA治療。另外，還有凱啉光化學療法(KUVA)、苯丙氨酸光化學療法(PAUVA)、皮質類固醇激素加UVA法。

    3.2.1單一療法 目前，窄譜中波紫外線治療白癜風尚無公認的治療方案。一般認為最小紅斑量的70%作為起始劑量(100~280 mJ／cm ²)，此后按10%~20% 的比例逐次遞增，直到出現輕微的紅斑；治療頻率為每周2～3次，持續半年至一年或60~80次總照射次數。

    3.2.2聯合療法 許多研究將窄譜中波紫外線與其他藥物合用，希望縮短治療時間、提高療效以及減輕不良反應。這些嘗試包括局部外用免疫調節劑及維生素D₃類似物，口服抗氧化劑。他克莫司和吡美莫司作為新型的外用免疫調節劑，可抑制鈣調神經磷酸酶的活性，抑制T細胞激活和各種細胞因子的產生。Fai等的研究認為，窄譜中波紫外線聯合外用他克莫司軟膏使面部皮損的色素恢復更快、效果更佳，軀干和四肢皮損的色素恢復亦較佳。然而，在最近的一項隨機雙盲對照試驗中，窄譜中波紫外線聯合外用1%吡美莫司軟膏僅在面部皮損中較單用窄譜中波紫外線照射具有更好的結果，但是于其他部位則療效無明顯差異。

    卡泊三醇和他卡西醇是臨床常用的維生素D₃類似物，通過作用于白癜風皮損的局部免疫應答，包括抑制T細胞的轉化和致炎細胞因子的表達來發揮作用，同時，維生素D₃類似物亦影響黑素細胞的成熟和分化，并正調節黑素合成。Goktas等的研究認為，窄譜中波紫外線照射聯合外用卡泊三醇治療白癜風，不僅使皮損色素恢復更快、UVB照射累及劑量減少，更縮短療程、減少治療費用。然而，也有研究顯示窄譜中波紫外線照射聯合外用卡泊三醇并未顯示出比單用窄譜中波紫外線照射更佳的療效。因此，窄譜中波紫外線照射前后聯合外用維生素D₃類似物是否更有效需待進一步研究證實。

 

    4.1早期不良反應 紫外線光療的早期不良反應包括疼痛、瘙癢、紅斑、脫屑、水皰和曬黑。輻射后8~24h出現最大紅斑。由于70歲以上的患者出現延遲的窄譜中波紫外線誘導的紅斑，因此，對于老年人劑量增加必須謹慎。

    4.2 晚期不良反應 UV輻射的慢性照射誘導皮膚光老化和光致癌，典型臨床體征是皮革樣外觀、皺紋、皮膚彈性減低、脆性增加。長期UVB輻射后更重要的是誘導皮膚腫瘤。雖然加長波紫外線療法在皮膚腫瘤誘導中的作用是確定的，但是UVB光療對皮膚致癌作用仍不清楚。到目前還未發現長期暴露寬譜中波紫外線的銀屑病患者，甚至是聯用粗制煤焦油25年以上的患者發生鱗癌或基底細胞癌的風險顯著升高。Man等研究1908例接受窄譜中波紫外線治療患者光致癌的危險性，未發現黑素瘤或鱗狀細胞癌的發病率有升高。然而，由于目前的研究中多數患者治療次數減少，同時考慮到皮膚腫瘤發展緩慢，因此，在進行光療的選擇上要謹慎，對于紫外線光療及其聯合其他藥物的利弊及長期應用的風險需要進一步評估。

 

    白癜風是皮膚科的難治病之一，常規治療方法繁多(包括內服和外用藥物)，但是臨床上部分患者療效不佳。隨著對白癜風的深入研究和醫療手段的進步，不斷有新的治療方法和思路出現，紫外線光療用于治療白癜風，提高了白癜風的臨床治愈率。光療的不斷發展，從最初的用藥加直接日光照射，到UVA法，加長波紫外線療法，直到目前世界范圍內承認的且近乎普及的窄譜中波紫外線法，在提高白癜風療效的基礎上，大大縮短了光療的時間，增加了患者的依從性，其安全性逐步得到了肯定，應用也將更加廣泛。(參考來源：廉信,胡偉. 紫外線光治療白癜風的進展[J]醫學綜述2011年12月第17卷第23期)