樹突狀細(xì)胞在銀屑病致病機(jī)制中作用

　　銀屑病是多種因素造成表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生,細(xì)胞分化異常,出現(xiàn)的病理為角化不全及炎癥浸潤,臨床表現(xiàn)為分界清楚的紅斑和鱗屑。目前認(rèn)為免疫紊亂是導(dǎo)致銀屑病的原因之一，隨著對T淋巴細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中所起作用的了解,人們開始思考樹突狀細(xì)胞(DC)在銀屑病中所起作用，現(xiàn)將近幾年研究進(jìn)展做一綜述。

　　1 DC的來源及特征

　　DC是目前所知機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，因其成熟時伸出許多樹突樣突起而得名。DC起源于骨髓多功能造血干細(xì)胞CD34+，發(fā)育為DC前體細(xì)胞后,隨血液分布于非淋巴組織及實(shí)質(zhì)器官，并發(fā)育為未成熟DC，進(jìn)而在炎性介質(zhì)及其他一些刺激物作用下成熟。隨后,它通過淋巴管遷移至淋巴結(jié)內(nèi),分泌趨化因子和細(xì)胞因子激活T淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。未成熟DC具有強(qiáng)大的攝取和加工抗原及較強(qiáng)的遷移能力,但只有較弱的激活T細(xì)胞的能力。而成熟DC失去攝取和加工抗原的能力,獲得激活初始型T細(xì)胞的能力,即提呈抗原的能力。因此,DC具有啟動T細(xì)胞免疫的所有必需的特性 。DC分兩型：(1)DC1來源于髓樣前體DC，電鏡下細(xì)胞形態(tài)較大,胞膜有明顯的突起和微絨毛突起,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少，其表型為 CD1α+、CD1b+、CD1c+、CD1d+、CD11b+、CD11c+、CD13+、CD33+,通過分泌干擾素��α和IL��12促使Th0向Th1分化。(2)DC2來源于淋巴樣前體DC，電鏡下見細(xì)胞形態(tài)呈漿細(xì)胞樣，胞膜平滑，無皺褶，有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其表型為CD1α-、CD1b-、CD1-、CD1d-、CD4-、CD11b-、IL��3Rα+,通過分泌IL��4和IL��10促使Th0向Th2分化［1］。目前研究與銀屑病有關(guān)的DC主要分布在外周血及皮膚處。

　　2 不同部位的DC在銀屑病中的異常的研究

　　2.1 外周血DC的異常 外周血單個核細(xì)胞(PBMC)在細(xì)胞因子GM�睠SF和IL��4誘導(dǎo)下可向DC分化,Jeffes等［2］的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者與正常人相比，分化能力增強(qiáng)，具有很強(qiáng)的抗原提呈能力，并且證實(shí)銀屑病PBMC計(jì)數(shù)和增殖能力與銀屑病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),且PBMC在移行至皮損前即已經(jīng)活化。已知IL��10是通過抑制PBMC向DC分化而發(fā)揮其治療銀屑病的積極作用的,說明DC前細(xì)胞向 DC 分化能力的增強(qiáng)是銀屑病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。

　　2.2 表皮DC的異常 皮膚表皮的DC主要是朗格漢斯細(xì)胞(LC)，DC的亞群之一，存在于表皮、支氣管及粘膜部位，在機(jī)體的防御機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。Yu等［3］研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損區(qū)LC的數(shù)量較非皮損區(qū)明顯增多，且吞噬能力顯著高于正常對照組。皮損區(qū)LC的CD1a及HLA�睤R表達(dá)明顯多于健康皮膚,治療后隨著臨床癥狀的改善,組織病理的好轉(zhuǎn),CD1a、HLA�睤R表達(dá)亦減少［4］。另外XIIIa、CD11C及甘露糖受體，都在發(fā)病的皮膚表皮表達(dá)增高，并且已經(jīng)作為了流氏細(xì)胞術(shù)的鑒定指標(biāo)［5］。表皮和真皮有許多CD83+和DC�睱AMP+的DC的出現(xiàn)，而在正常人皮膚，銀屑病患者未受累皮膚，以及已經(jīng)治好的皮膚處用可比較的方法檢查，則是很少的CD83+或DC�睱AMP+的DC被發(fā)現(xiàn)［6，7］，Cumberbatch等［8］研究發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損處LC的遷移能力明顯受損，并且隨病情的加重，LC此功能損傷加重；另外發(fā)現(xiàn)LC產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL��12，IL��20，轉(zhuǎn)化生長因子等明顯增多，銀屑病皮損處LC可以激活T細(xì)胞，而正常人皮膚或患者未受累皮膚處LC則無激活能力。因此銀屑病患者中LC可通過激活大量T細(xì)胞，引發(fā)銀屑病。

　　2.3 真皮DC的異常 真皮中存在真皮DC,具有獨(dú)特的表型和很強(qiáng)的抗原提呈能力。銀屑病患者真皮DC的數(shù)量和表型都出現(xiàn)了異常，并且具有強(qiáng)烈刺激自體T細(xì)胞增殖的能力，產(chǎn)生IL��2和IFN��γ,但不產(chǎn)生IL��4［9］。另據(jù) Johanson等［10］報(bào)道在真皮中可見抑生長素+DC,抑生長素屬于神經(jīng)肽類中激素類物質(zhì),可以作用于神經(jīng)免疫系統(tǒng)。抑生長素+DC在銀屑病真皮中明顯增多。由于抑生長素+DC不表達(dá)CD1a和S��100,部分復(fù)合表達(dá)HLA�睤R,所以不同于真皮DC,是皮膚DC的亞型之一，另外發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損中抑生長素和SP物質(zhì)明顯高于非皮損區(qū)及正常人［11］。

　　3 DC在銀屑病中的作用機(jī)制

　　異常的DC如何產(chǎn)生?如何引發(fā)銀屑病？研究發(fā)現(xiàn)許多分子信號的產(chǎn)生可以激活靜止的DC，這些分子信號包括有細(xì)胞因子像IL��1和TNF��γ，表皮和真皮的DC表達(dá)的MHC�睮I分子識別皮膚菌群的細(xì)菌產(chǎn)物，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的熱休克蛋白和DC表達(dá)得CD91相聯(lián)接，暴露的角質(zhì)形成細(xì)胞和DC上的糖脂類物質(zhì)相接觸，DC的非特異性分子決定子和相應(yīng)的受體形成的連接等，這些信號使DC被大量激活［12］。靜止的DC被激活后，在角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的TNF��γ和GM�睠SF的作用下，表達(dá)處理過抗原的LC逐漸成熟，轉(zhuǎn)移至引流淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)他們成為免疫刺激細(xì)胞向特異性T淋巴細(xì)胞遞呈抗原，在雙信號的作用下，激活T細(xì)胞，促使其和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，轉(zhuǎn)移到靜脈，經(jīng)由血細(xì)胞滲出到達(dá)周圍真皮組織，到了真皮T細(xì)胞可以分泌IFN��γ，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子��1的表達(dá)和角質(zhì)形成細(xì)胞及LC的MHC�� II表達(dá)增高，巨噬細(xì)胞亦被吸引至皮膚，對初期的T細(xì)胞起到抗原提呈作用，從而放大免疫反應(yīng)［13］。總之，一旦T細(xì)胞和DC被激活,可以創(chuàng)造由許多細(xì)胞因子，化學(xué)增活素及生長因子構(gòu)成“細(xì)胞因子風(fēng)暴,一場惡性循環(huán)在附近的角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、免疫細(xì)胞中發(fā)生,他們共同導(dǎo)致銀屑病的紅斑, 巨噬細(xì)胞也在局部出現(xiàn),可擴(kuò)大局部的炎癥反應(yīng)或局部的免疫反應(yīng)，使銀屑病加重［12］。

　　另有報(bào)道在銀屑病，大量成熟的DC不需要移到淋巴結(jié)遞呈抗原，而是將皮損處作為淋巴結(jié)，即DC在皮膚直接激活T細(xì)胞，產(chǎn)生TNF��γ，使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL��8和中性粒細(xì)胞趨化因子，則中性粒細(xì)胞和CD8 TC1細(xì)胞運(yùn)動到表皮，進(jìn)一步促使活化的T細(xì)胞和 DC產(chǎn)生IFN��γ連接，導(dǎo)致了角質(zhì)形成細(xì)胞的增生反應(yīng)，釋放額外的促炎癥因子。這一系列的結(jié)果增加了角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和不正常成熟，顯示為表皮突的延伸，顆粒層的受損和角化不全，是銀屑病的標(biāo)志［14］。

　　DC在皮膚內(nèi)承擔(dān)著重要的抗原提呈功能,隨著DC在銀屑病中作用的研究不斷深入,人們認(rèn)識到DC在銀屑病的致病機(jī)制的重要作用,近幾年人們生產(chǎn)出各種生物制劑從皮膚免疫的各個階段抑制DC對淋巴細(xì)胞的激活作用,在臨床取得一定的療效,相信隨著對DC在銀屑病中的作用的深入了解,人們會有更多好的方法來提高銀屑病的療效。

　　參考來源：《河北醫(yī)藥》2008年1月36卷1期；《樹突狀細(xì)胞在銀屑病致病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展》；楊莉 李艷佳 劉京生

TAG：銀屑病 銀屑病的致病機(jī)制