中藥內調外敷治療老年性帶狀皰疹臨床研究

　　本研究觀察中藥內調與外敷相結合治療老年性帶狀皰疹的療效，并對其臨床價值進行循證醫學評估，現報道如下。

　　目的：觀察中藥內調與外敷相結合治療老年性帶狀皰疹的療效，從循證醫學角度對其進行療效評估。方法：采用隨機、開放、陽性藥平行對照的試驗方法，將符合入選標準的156例患者隨機分為觀察組和對照組（各78例）。觀察組給予中藥內調配合外敷，對照組給予阿昔洛韋、聚肌胞。均以10 d為1個觀察周期。結果：觀察組總有效率（98.70%）高于對照組（84.62%），2組比較差異顯著（P<0.05）；觀察組癥狀改善（止皰、結痂、止痛）優于對照組（P<0.05），視覺模擬評分（VAS）積分值優于對照組（P<0.05）；觀察組后神經痛的發生率（2.60%）低于對照組（39.7%），免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）下調幅度優于對照組（P<0.05），T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上調幅度優于對照組（P<0.05）；CD8+下調幅度優于對照組（P<0.05）。循證醫學臨床價值評估：OR=6.82,95%CI=1.60~29.089;RR=0.17, 95%CI=0.04~0.73;RRR=83.0%,95%CI=27.0%~96.0%;ARR=12.8%,95%CI=4.00%~13.68%;NNT=8,95%CI=4~25（例）。結論：中藥內外合治法治療老年性帶狀皰疹療效好，可有效預防帶狀皰疹治愈后的后遺神經痛，并可調節老年性帶狀皰疹患者的免疫功能。

　　1 試驗設計

　　采用隨機、開放、陽性藥物平行對照試驗的臨床研究方法。

　　1.1 樣本量計算

　　根據前期預試驗，觀察組的總有效率為98.5%,對照組為85.0%,則設π1=98.5%,π2=85.0%,πc=91.8%;令Uα（0.05）=1.65, Uβ（0.10）=1.28.每組需觀察病例數為：n=（1.65+1.28）2×2×0.918×（1-0.918） =71（例）（0.985-0.850）2

　　每組需觀察71例，加上10%的退出病例，則每組需觀察78例，2組共需觀察156例。

　　1.2 隨機化方案

　　取連續自然數1,2,3……156,為患者的就診序號。用Cosiofx-180計算器隨機數字鍵取隨機數156次，并依次與患者就診序號1~156相對應。凡隨機尾數為奇數者歸入觀察組；偶數者歸入對照組。并經2次調整，使2組的病例數相等，即每組78例。

　　1.3 試驗藥物

　　帶狀皰疹內服方：黃芪、當歸、丹參、紅花、赤芍、川芎、葛根、連翹、川楝子、大黃。帶狀皰疹外用方：碘伏，有效含碘量0.45%~0.55%[蘭州為爾康消毒藥有限公司，甘衛消證字（2003）第0017號];冰片，龍血竭。陽性對照藥：采用目前廣泛應用的治療帶狀皰疹的阿昔洛韋、聚肌胞。

　　2 臨床資料與方法

　　2.1 診斷標椎

　　中醫診斷標準：參照國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》中帶狀皰疹的診斷標準。

　　西醫診斷標準：根據單側性發疹，多數水皰簇集成群，排列成帶狀，沿周圍神經分布，發疹前后其發疹部位發生神經痛，常常發生后遺神經痛。

　　2.2 納入標準

　　①年齡>55歲以上；②明確診斷為帶狀皰疹患者；③簽署知情同意書；④獲取知情同意書的全過程符合GCP的要求。

　　2.3 排除標準

　　①合并嚴重感染者；②合并嚴重心、肺疾病者。

　　2.4 剔出病例標準

　　①納入后發現不符合納入標準；②受試者依從性差（受試用藥依從性小于80%或者大于120%）；中途停藥或換藥、加藥，或合并使用本方案禁止使用的中西藥，影響療效或安全性者。

　　2.5 脫落病例標準

　　所有填寫了知情同意書并篩選合格進入臨床試驗的受試者均有權隨時退出臨床試驗。無論何種原因、何時退出，只要未完成臨床試驗全療程觀察，均按脫落病例進行意向性分析。

　　2.6 2組病例資料基線分析比較

　　156例患者均為本院2002年6月-2005年6月皮膚科門診和/或干部病房的病例。隨機分為試驗組和對照組各78例。2組在性別、年齡、病程及病情表現方面差異無顯著性（P>0.05），具有可比性（見表1、表2）。表1 2組患者資料基線分析比較（略）表2 2組患者淋巴細胞基線分析比較（略）

　　2.7 分組給藥

　　試驗組：帶狀皰疹內服方，每日1劑，水煎250 mL,每日2次內服，每次內服125 mL;帶狀皰疹外用方，外擦皮損處，每日5次。對照組：阿昔洛韋，200 mg,口服，每日5次；聚肌胞原液，外擦皮損處，每日5次。2組療程均為10 d,用藥過程中，禁止使用其它治療帶狀皰疹的中西藥。

　　2.8 觀察項目及方法

　　①治療后的痊愈、顯效、無效及有效率。②治療后癥狀、體征（止痛、結痂、止皰）消退時間。③治療前后視覺模擬評分（VAS）評估疼痛程度的比較。④后遺神經痛的發生率。⑤治療前后IgM、IgG、IgA的變化比較。⑥治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化比較。⑦治療性效應[8]:試驗組的優勢比（0R）、相對危險度（RR）、相對危險度降低率（RRR）、絕對危險度降低率（ARR）、需要處理的病例數（NNT）及95%的可信區間（CI）。⑧各種不良事件與不良反應，記錄其發生時間、表現程度、處理經過及結果。

　　3 療效標準

　　3.1 帶狀皰疹療效評定

　　參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》擬定。治愈：皮疹消退，臨床體征消失，無疼痛后遺癥；好轉：皮疹消退約30%,疼痛明顯減輕；未愈：皮疹消退不足30%,仍有疼痛。

　　3.2 后遺神經痛療效評定

　　痊愈：患處已無疼痛，亦無周圍神經放射痛或感覺異常；好轉：疼痛明顯減輕，自覺癥狀好轉50%以上，仍有輕微疼痛及麻木、癢等感覺異常；無效：疼痛及其它自覺癥狀無明顯減輕，好轉不足30%.

　　4 統計學方法

　　采用SPSS10.0 for Windows 2000統計軟件對數據資料進行統計分析。計數資料用率表示，其分析比較用χ2檢驗；等級資料用相對比表示，分析比較用Ridit檢驗；計量資料用x±s表示，其分析比較組內用配對樣本t檢驗、組間用獨立樣本t檢驗。顯著性檢驗水準α=0.05;以P<0.05表示差異有統計學意義。

　　5 結果

　　5.1 剔除、脫落情況

　　試驗組有1例使用了禁止使用的止痛西藥，被剔除，按無效計。其余患者全部完成了試驗過程，共計77例。對照組有1例中途退出；1例使用了禁止使用的止痛西藥，被剔除，均按有效計。其余患者全部完成了試驗過程，共計78例。2組的退出率分別為1.29%、2.59%,符合國際慣例和試驗設計的要求。

　　5.2 2組綜合療效比較

　　試驗組和對照組的痊愈、有效、無效及有效率分別為55（71.43%,55/77）、20（25.97%,20/77）、2（2.60%,1+1/77）、98.70%（76/77）和41（52.56%,41/78）、25（32.05%,25/78）、12（15.38%,12/78）、84.62%（66/77）。試驗結果與預試驗結果一致。2組比較差異具有統計學意義（U=11.89,P<0.05），試驗組優勢明顯。

　　5.3 2組患者體征、癥狀消退時間比較

　　（見表3）表3 2組患者體征、癥狀消退時間比較（略）注：與對照組比較，*P<0.05.

　　5.4 2組患者VAS評估疼痛程度比較

　　（見表4）表4 2組患者VAS評估疼痛程度比較（略）注：與對照組比較，**P<0.01.

　　5.5 2組帶狀皰疹后神經痛發生情況比較

　　（見表5）表5 2組患者帶狀皰疹后神經痛發生情況比較[例（略）]注：2組比較，P<0.01.

　　5.6 2組治療前后B淋巴細胞變化比較

　　（見表6）表6 2組患者治療前后IgM、IgG、IgA變化比較（略）注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05（下同）。

　　5.7 2組治療前后T淋巴細胞變化比較

　　（見表7）表7 2組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（略）

　　5.8 試驗組治療性效應評價指標

　　根據試驗組有效率為98.7%（76/77）、無效率為2.60% （3+1/77）和對照組有效率為84.6%（66/77）、無效率為15.38%（12/78），則治療性效應評價指標研究顯示，OR=6.82, RR=0.169,RRR=83.1%,ARR=12.8%,NNT=8,試驗組的療效好，臨床價值大。

　　5.9 安全性評價

　　安全性檢測表明，試驗組治療前后血、尿、便常規，肝、腎功（ALT、BUN、Cr）及心電圖檢查無明顯變化；對照組有28例出現腎功異常（BUN、Cr值升高）。本次臨床試驗未發現不良反應。

　　6 討論

　　帶狀皰疹（Herpes zoster,HZ）是水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-Zostrvivs,VZV）引起的急性皰疹性皮膚病，發病率在1.4‰~4.8‰之間，且有增加的趨勢。HZ患者約有10%并發帶狀皰疹后神經痛（Postherpetic neuralgia,PNH），而60歲以上老年患者PNH的發生率高達50%~75%.所以，積極治療HZ,預防PHN的發生是治療帶狀皰疹的關鍵和重點，老年帶狀皰疹治療更是重中之重。雖然阿昔洛韋是目前廣泛使用的治療急性帶狀皰疹的藥物，但該藥口服吸收緩慢且不完全，其不良反應為可逆性的腎功能障礙，這樣的治療方法對老年人是不安全的。本課題組根據老年人的生理特點和病理表現，認為單用清熱解毒法對老年帶狀皰疹患者的治療有“虛虛實實”之弊，而扶正固本、益氣養血、養陰柔肝法是治療老年帶狀皰疹有效途徑。故選取黃芪、當歸、藏紅花、赤芍、川芎、丹參、葛根、連翹、大黃等益氣活血和清熱解毒藥物，采用中藥內服與外敷相結合治療老年性帶狀皰疹。

　　現代藥理研究證明：清熱利濕解毒配合活血通絡藥物可以明顯加速炎癥的吸收，使其癥狀改善，清熱解毒藥物能抑制和消除致炎因子，配伍活血法，抑制毛細血管通透性的增高及滲出，減輕了炎癥的病變程度，促進炎癥的吸收，從而達到協同增效的作用；而益氣藥與活血化瘀藥的合用，能提高細胞免疫和體液免疫的水平，所以，在調整人體機能上取得了越來越多的效驗，這也為臨床運用益氣化瘀藥治療帶狀皰疹后遺神經痛用藥提供了有力依據。本研究中的“帶狀皰疹內服方”體現了上述理念；同時配合外擦藥，使其直達病所，起到清熱解毒快、止痛消腫速的效果。而且，早期加入理氣活血藥，旨在改善局部血液循環，防止和減輕由于病毒侵犯神經而引起的神經周圍炎癥和粘連，減少纖維包裹，以期達到減輕癥狀、縮短療程、預防后遺神經痛及并發癥的目的。

　　治療性研究是臨床研究的重要組成部分，治療性研究結果的好壞直接影響到臨床實踐和應用。因此，作為治療性研究結果的測量指標，除了應該客觀、明確，能夠準確判定，具有較好的一致性外，還應該具有易被臨床醫生理解和接受，有助于指導臨床醫生進行臨床決策的特點。而RR、RRR、ARR、NNT評估正好反映了上述要求。其中，ARR反映了防治措施絕對降低臨床有關事件的能力，其值越大，臨床意義越大；RR反映了試驗組與對照組比較，不良事件危險度，其值越小越好；RRR反映了試驗組的治療效果，其值越大越好；NNT反映了每挽救1個患者免于發生某種嚴重臨床事件，需治療具有此嚴重臨床事件危險性的病例數，其具有廣泛的實用價值。本研究治療性評價指標顯示，中藥內服與外敷治療老年性帶狀皰疹療效好，安全性高，優于阿昔洛韋。另外，NNT為8例，從治療措施的衛生經濟學價值看，其臨床應用價值是比較大的，這對臨床應用有肯定性指導意義。

　　（參考來源：《中藥內調外敷治療老年性帶狀皰疹臨床研究》王玉珠，劉國安，《中國中醫藥信息雜志》2007年6月14卷6期）。

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