尖銳濕疣的細(xì)胞免疫研究及免疫治療

　　尖銳濕疣(condyloma acuminatum,CA)是人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)引起的皮膚黏膜增生性疾病,其發(fā)病率逐年增高,持續(xù)高危型病毒感染與宮頸癌密切相關(guān)。治療CA的方法很多,局部物理及化學(xué)療法能快速破壞并消除疣體,見效快,但遠(yuǎn)期治療效果不滿意,復(fù)發(fā)率高。目前認(rèn)為患者細(xì)胞免疫功能的變化與CA的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。本文就尖銳濕疣的細(xì)胞免疫研究及免疫治療進(jìn)行探討。

　　1 細(xì)胞免疫研究

　　1.1 T細(xì)胞 HPV引起的免疫反應(yīng)包括抑制性T細(xì)胞(CD+8)介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)和輔助性T細(xì)胞(CD+4)介導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。對CA患者外周血T淋巴細(xì)胞及其亞群的研究結(jié)果表明,T細(xì)胞(CD+3)總數(shù)和CD+4細(xì)胞降低, CD+8細(xì)胞升高, CD+4/CD+8細(xì)胞比值明顯下降［1］。抑制性/殺傷性T細(xì)胞（CD+8）升高,這是已基本肯定的結(jié)論,但總T淋巴細(xì)胞、輔助性/誘導(dǎo)性T細(xì)胞是否降低這還未定論。反復(fù)發(fā)作及病程長的CA患者的細(xì)胞免疫功能異常更加顯著。Bagot等［2］對豚鼠和小鼠的研究表明,HPV引起的免疫反應(yīng)包括CD+8介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)和CD+4介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。

　　1.2 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞參與非特異性抗病毒細(xì)胞免疫,NK細(xì)胞的活化在病毒感染性疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸中起著重要作用, NK細(xì)胞活性下降可導(dǎo)致體內(nèi)清除病毒感染的能力下降。Opaneye［3］比較女性CA患者與正常人的外周血平均單核細(xì)胞計(jì)數(shù)后,發(fā)現(xiàn)患病組低于正常組。外周血中NK細(xì)胞數(shù)目增多,但NK細(xì)胞活性降低,其原因與IFN��α、IFN��γ和IL��2的水平低下有關(guān)。Brown等［4］研究發(fā)現(xiàn),病程＜6個(gè)月CA患者外周血中NK細(xì)胞內(nèi)表達(dá)IFN��γ正常,說明此時(shí)患者短病程CA患者外周血中NK細(xì)胞內(nèi)表達(dá)IFN��γ正常,抗病毒感染殺傷力正常;病程≥6個(gè)月CA患者外周血中NK細(xì)胞內(nèi)表達(dá)IFN��γ顯著降低,證明患者NK細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙,病程可能惡化。

　　1.3 細(xì)胞因子產(chǎn)生失衡 研究發(fā)現(xiàn)CA患者在免疫應(yīng)答過程中存在Th1和Th2淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子交互作用失衡的現(xiàn)象。Th1分泌細(xì)胞因子IFN��γ、IL��2、IL��12、INF��α,主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫;Th2分泌細(xì)胞因子IL��10、IL��4、IL��5、IL��6,主要介導(dǎo)體液免疫。錢起豐等［5，6］研究顯示CA患者血清IFN��γ、IL��2、IL��8和IL��12等水平明顯降低;朱武等［7，8］發(fā)現(xiàn)CA患者血清中IL��10,SIL��2R水平明顯升高。高水平的IL��10可抑制IFN��γ、IL��2的產(chǎn)生，IL��2、IL��12、IL��8水平下降導(dǎo)致細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制,致使T細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活性降低。上述研究證明CA患者存在Th1與Th2細(xì)胞因子失衡所引起一系列細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制現(xiàn)象。并由此導(dǎo)致一系列細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制,機(jī)體對病毒清除與抵抗力下降,使HPV發(fā)生免疫逃逸。

　　1.4 HLA系統(tǒng) 人類主要組織相容性復(fù)合物(MHC)是人體細(xì)胞重要的表面抗原,而HLA�睤R是MHC�睮I類分子的主要抗原之一。HLA�睤R為細(xì)胞活化晚期表面標(biāo)志,其主要功能是識(shí)別及處理抗原,發(fā)動(dòng)和維持免疫反應(yīng)。在靜息的T細(xì)胞上表達(dá)很弱,當(dāng)機(jī)體被HPV感染,T細(xì)胞被激活晚期,其表達(dá)顯著升高［9］。張慶瑞等［10］發(fā)現(xiàn)CA患者與HLA�睞3、B60、DQ2顯著相關(guān),提示HLA�睞3、B60、BQ2可能是CA的易感基因或與CA易感基因相連鎖。錢恒林等［11］發(fā)現(xiàn)漢族人中CA與HLA�睞10顯著相關(guān)。目前對CA患者HLA系統(tǒng)的研究表明某些人對HPV有一定的遺傳易感性。

　　1.5 郎格罕細(xì)胞 王嵐等［12］對CA患者局部皮損的研究表明,郎格罕細(xì)胞(LC)形態(tài)異常,密度降低,皮損處OKT4亞群減少, OKT4/OKT8比例明顯下降。車雅敏等［13］發(fā)現(xiàn)與正常皮膚相比,CA皮損表皮內(nèi)LC數(shù)量減少，分布不規(guī)則,少見典型的樹突狀細(xì)胞,細(xì)胞突明顯減少、縮短或消失。超微結(jié)構(gòu)表明LC中的特征性結(jié)構(gòu)—郎格罕顆粒(LG)不僅數(shù)目減少,而且形態(tài)也不典型，這些變化使LC難以將表皮內(nèi)的病毒抗原遞呈給真皮內(nèi)的免疫活性細(xì)胞,不能形成針對HPV的特異性細(xì)胞及體液免疫反應(yīng),造成皮損持續(xù)存在或治療后容易復(fù)發(fā)。

　　1.6 角朊細(xì)胞 在HPV感染的表皮中,活化的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,促進(jìn)表皮細(xì)胞HLA�睤R和ICAM��1的表達(dá),HLA�睤R陽性表皮細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞又可活化局部淋巴細(xì)胞以及誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞克隆的產(chǎn)生,而ICAM��1對于表皮細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞在向T細(xì)胞遞呈抗原性多肽及加強(qiáng)免疫應(yīng)答方面起重要的輔助作用。角朊細(xì)胞能表達(dá)HLA�睤R和ICAM��1,為與免疫細(xì)胞的相互接觸及相互作用提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［14］。

　　1.7 血管內(nèi)皮細(xì)胞 在正常情況下,真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞HLA�睤R和ICAM��1為低表達(dá),而在HPV感染皮損中真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞HLA�睤R和ICAM��1呈彌漫性高表達(dá)。此外,疣體消退時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞中選擇素E和血管細(xì)胞粘附分子��1（VCAM��1）表達(dá)更為突出。粘附分子的產(chǎn)生有利于抗原特異性淋巴細(xì)胞歸巢于炎癥部位,可在皮損處增加淋巴細(xì)胞數(shù)目,對局部免疫起促進(jìn)作用［15］。

　　2 免疫治療

　　CA的治療多以綜合治療為主,即物理治療或藥物治療去除疣體以及聯(lián)合免疫治療。應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療CA,可提高機(jī)體的細(xì)胞免疫水平,降低復(fù)發(fā)率。

　　2.1 干擾素 IFN具有廣譜抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用,可恢復(fù)病毒感染細(xì)胞HLA�睮類分子及抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP)的表達(dá),提高細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)對HPV��16E6(+)宮頸癌細(xì)胞的識(shí)別［16］。IFN給藥途徑有皮損內(nèi)注射、局部外用及系統(tǒng)給藥,系統(tǒng)給藥又包括皮下、靜脈、肌內(nèi)注射及口服。至于哪種給藥途徑的療效最好尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為IFN局部用藥對預(yù)防復(fù)發(fā)可能會(huì)起到重要作用。Lozada等［17］報(bào)道了對4例反復(fù)復(fù)發(fā)口腔內(nèi)濕疣的AIDS患者,予以皮損內(nèi)及皮下注射IFN,取得很好療效,隨訪3.5年,未見復(fù)發(fā)。研究者認(rèn)為皮損內(nèi)注射IFN能很好地控制臨床復(fù)發(fā)率,是疣體摘除術(shù)較好的輔助治療方法。

　　2.2 IL��2 IL��2可促使所有亞型T細(xì)胞增殖及產(chǎn)生CK；促進(jìn)NK細(xì)胞胞毒活性及產(chǎn)生CK；誘導(dǎo)LAK細(xì)胞擴(kuò)增；激活單核吞噬細(xì)胞，并增強(qiáng)其殺瘤活性［18］。在局部去除CA疣體后應(yīng)用IL��2可改善患者的細(xì)胞免疫功能,提高局部及全身抗HPV病毒的能力,提高組織生長因子的分泌水平,有利于徹底消滅病毒。

　　2.3 咪喹莫特(imiquimod) 咪喹莫特沒有直接殺病毒活性,但可調(diào)節(jié)機(jī)體局部細(xì)胞免疫功能,外用于皮損后可誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN、IL��1、IL��2、IL��8、IL��12和TNF��α等細(xì)胞因子,激活免疫系統(tǒng)而發(fā)揮抗HPV病毒的作用［19］。Buck等［20］用對照法觀察了外用5%咪喹莫特治療CA的療效,隨訪6個(gè)月,痊愈率達(dá)75%,因此作者認(rèn)為咪喹莫特能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。Arany等［21］的研究表明該藥具有加強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答作用,其作用機(jī)理在于有效地促進(jìn)IFN��α、IFN��γ和2’,5’�睞S的mRNA增加,并促使IFN��α和IL��17 P40的增加,CD+4和CD+8的mRNA同樣顯著增加,說明該藥具有激活機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答的功效。同時(shí),從HPV�睤NA和L1mRNA的表達(dá)來看,病毒的負(fù)載量顯著下降,有利于細(xì)胞增殖的減少和正常角化,對瘤形成有明顯的抑制作用。

　　2.4 卡介苗多糖核酸 是一種非特異的免疫增強(qiáng)劑,可提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能。肖嶸等［22］報(bào)道卡介苗多糖核酸聯(lián)合CO2激光治療CA后,患者的CD+4細(xì)胞和CD+4/CD+8比值升高,CD+8細(xì)胞和血清S IL��2R水平降低,提示該藥對CA患者的細(xì)胞免疫功能有較好的調(diào)節(jié)作用,可作為CA的輔助性治療。

　　2.5 人乳頭瘤病毒疫苗 應(yīng)用基因重組技術(shù)獲得的HPV L1主殼蛋白,能在體外自動(dòng)組裝成具有免疫原性的VLPs。誘導(dǎo)產(chǎn)生血清IgG和生殖道分泌性IgA抗體;能激活CD4+T細(xì)胞,增加IFN�瞨合成［23］。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)接種各型HPV病毒L1蛋白重組的VLPs均有一定的預(yù)防和保護(hù)作用［24］。

　　綜上所述，CA患者的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)與HPV感染的發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān),提示局部物理治療加用免疫調(diào)節(jié)劑,可提高CA的治愈率。HPV疫苗的研制或許能為CA的預(yù)防和復(fù)發(fā)提供新思路。

　　參考來源：《河北醫(yī)藥》2008年9月36卷9期；《尖銳濕疣的細(xì)胞免疫研究及免疫治療》；盧勇建 韓輝 林芝彩

TAG：尖銳濕疣 尖銳濕疣的細(xì)胞免疫研究及免疫治療