尖銳濕疣(condyloma acuminatum,CA)是人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)引起的皮膚黏膜增生性疾病,其發病率逐年增高,持續高危型病毒感染與宮頸癌密切相關。治療CA的方法很多,局部物理及化學療法能快速破壞并消除疣體,見效快,但遠期治療效果不滿意,復發率高。目前認為患者細胞免疫功能的變化與CA的發生、轉歸密切相關。本文就尖銳濕疣的細胞免疫研究及免疫治療進行探討。

　　1 細胞免疫研究

　　1.1 T細胞 HPV引起的免疫反應包括抑制性T細胞(CD+8)介導的細胞毒反應和輔助性T細胞(CD+4)介導的遲發性變態反應。對CA患者外周血T淋巴細胞及其亞群的研究結果表明,T細胞(CD+3)總數和CD+4細胞降低, CD+8細胞升高, CD+4/CD+8細胞比值明顯下降［1］。抑制性/殺傷性T細胞（CD+8）升高,這是已基本肯定的結論,但總T淋巴細胞、輔助性/誘導性T細胞是否降低這還未定論。反復發作及病程長的CA患者的細胞免疫功能異常更加顯著。Bagot等［2］對豚鼠和小鼠的研究表明,HPV引起的免疫反應包括CD+8介導的細胞毒反應和CD+4介導的遲發型過敏反應。

　　1.2 NK細胞 NK細胞參與非特異性抗病毒細胞免疫,NK細胞的活化在病毒感染性疾病的發生、轉歸中起著重要作用, NK細胞活性下降可導致體內清除病毒感染的能力下降。Opaneye［3］比較女性CA患者與正常人的外周血平均單核細胞計數后,發現患病組低于正常組。外周血中NK細胞數目增多,但NK細胞活性降低,其原因與IFN��α、IFN��γ和IL��2的水平低下有關。Brown等［4］研究發現,病程＜6個月CA患者外周血中NK細胞內表達IFN��γ正常,說明此時患者短病程CA患者外周血中NK細胞內表達IFN��γ正常,抗病毒感染殺傷力正常;病程≥6個月CA患者外周血中NK細胞內表達IFN��γ顯著降低,證明患者NK細胞功能嚴重障礙,病程可能惡化。

　　1.3 細胞因子產生失衡 研究發現CA患者在免疫應答過程中存在Th1和Th2淋巴細胞分泌細胞因子交互作用失衡的現象。Th1分泌細胞因子IFN��γ、IL��2、IL��12、INF��α,主要介導細胞免疫;Th2分泌細胞因子IL��10、IL��4、IL��5、IL��6,主要介導體液免疫。錢起豐等［5，6］研究顯示CA患者血清IFN��γ、IL��2、IL��8和IL��12等水平明顯降低;朱武等［7，8］發現CA患者血清中IL��10,SIL��2R水平明顯升高。高水平的IL��10可抑制IFN��γ、IL��2的產生，IL��2、IL��12、IL��8水平下降導致細胞免疫反應抑制,致使T細胞、NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞(CTL)活性降低。上述研究證明CA患者存在Th1與Th2細胞因子失衡所引起一系列細胞免疫反應抑制現象。并由此導致一系列細胞免疫反應的抑制,機體對病毒清除與抵抗力下降,使HPV發生免疫逃逸。

　　1.4 HLA系統 人類主要組織相容性復合物(MHC)是人體細胞重要的表面抗原,而HLA�睤R是MHC�睮I類分子的主要抗原之一。HLA�睤R為細胞活化晚期表面標志,其主要功能是識別及處理抗原,發動和維持免疫反應。在靜息的T細胞上表達很弱,當機體被HPV感染,T細胞被激活晚期,其表達顯著升高［9］。張慶瑞等［10］發現CA患者與HLA�睞3、B60、DQ2顯著相關,提示HLA�睞3、B60、BQ2可能是CA的易感基因或與CA易感基因相連鎖。錢恒林等［11］發現漢族人中CA與HLA�睞10顯著相關。目前對CA患者HLA系統的研究表明某些人對HPV有一定的遺傳易感性。

　　1.5 郎格罕細胞 王嵐等［12］對CA患者局部皮損的研究表明,郎格罕細胞(LC)形態異常,密度降低,皮損處OKT4亞群減少, OKT4/OKT8比例明顯下降。車雅敏等［13］發現與正常皮膚相比,CA皮損表皮內LC數量減少，分布不規則,少見典型的樹突狀細胞,細胞突明顯減少、縮短或消失。超微結構表明LC中的特征性結構—郎格罕顆粒(LG)不僅數目減少,而且形態也不典型，這些變化使LC難以將表皮內的病毒抗原遞呈給真皮內的免疫活性細胞,不能形成針對HPV的特異性細胞及體液免疫反應,造成皮損持續存在或治療后容易復發。

　　1.6 角朊細胞 在HPV感染的表皮中,活化的T細胞釋放細胞因子,促進表皮細胞HLA�睤R和ICAM��1的表達,HLA�睤R陽性表皮細胞作為抗原遞呈細胞又可活化局部淋巴細胞以及誘導特異性T細胞克隆的產生,而ICAM��1對于表皮細胞作為抗原遞呈細胞在向T細胞遞呈抗原性多肽及加強免疫應答方面起重要的輔助作用。角朊細胞能表達HLA�睤R和ICAM��1,為與免疫細胞的相互接觸及相互作用提供了結構基礎［14］。

　　1.7 血管內皮細胞 在正常情況下,真皮血管內皮細胞HLA�睤R和ICAM��1為低表達,而在HPV感染皮損中真皮血管內皮細胞HLA�睤R和ICAM��1呈彌漫性高表達。此外,疣體消退時血管內皮細胞中選擇素E和血管細胞粘附分子��1（VCAM��1）表達更為突出。粘附分子的產生有利于抗原特異性淋巴細胞歸巢于炎癥部位,可在皮損處增加淋巴細胞數目,對局部免疫起促進作用［15］。

　　2 免疫治療

　　CA的治療多以綜合治療為主,即物理治療或藥物治療去除疣體以及聯合免疫治療。應用免疫調節劑治療CA,可提高機體的細胞免疫水平,降低復發率。

　　2.1 干擾素 IFN具有廣譜抗腫瘤、抗病毒、免疫調節作用,可恢復病毒感染細胞HLA�睮類分子及抗原處理相關轉運體(TAP)的表達,提高細胞毒T淋巴細胞(CTL)對HPV��16E6(+)宮頸癌細胞的識別［16］。IFN給藥途徑有皮損內注射、局部外用及系統給藥,系統給藥又包括皮下、靜脈、肌內注射及口服。至于哪種給藥途徑的療效最好尚無定論。有學者認為IFN局部用藥對預防復發可能會起到重要作用。Lozada等［17］報道了對4例反復復發口腔內濕疣的AIDS患者,予以皮損內及皮下注射IFN,取得很好療效,隨訪3.5年,未見復發。研究者認為皮損內注射IFN能很好地控制臨床復發率,是疣體摘除術較好的輔助治療方法。

　　2.2 IL��2 IL��2可促使所有亞型T細胞增殖及產生CK；促進NK細胞胞毒活性及產生CK；誘導LAK細胞擴增；激活單核吞噬細胞，并增強其殺瘤活性［18］。在局部去除CA疣體后應用IL��2可改善患者的細胞免疫功能,提高局部及全身抗HPV病毒的能力,提高組織生長因子的分泌水平,有利于徹底消滅病毒。

　　2.3 咪喹莫特(imiquimod) 咪喹莫特沒有直接殺病毒活性,但可調節機體局部細胞免疫功能,外用于皮損后可誘導產生IFN、IL��1、IL��2、IL��8、IL��12和TNF��α等細胞因子,激活免疫系統而發揮抗HPV病毒的作用［19］。Buck等［20］用對照法觀察了外用5%咪喹莫特治療CA的療效,隨訪6個月,痊愈率達75%,因此作者認為咪喹莫特能有效預防復發。Arany等［21］的研究表明該藥具有加強機體的免疫應答作用,其作用機理在于有效地促進IFN��α、IFN��γ和2’,5’�睞S的mRNA增加,并促使IFN��α和IL��17 P40的增加,CD+4和CD+8的mRNA同樣顯著增加,說明該藥具有激活機體細胞免疫應答的功效。同時,從HPV�睤NA和L1mRNA的表達來看,病毒的負載量顯著下降,有利于細胞增殖的減少和正常角化,對瘤形成有明顯的抑制作用。

　　2.4 卡介苗多糖核酸 是一種非特異的免疫增強劑,可提高機體細胞免疫功能。肖嶸等［22］報道卡介苗多糖核酸聯合CO2激光治療CA后,患者的CD+4細胞和CD+4/CD+8比值升高,CD+8細胞和血清S IL��2R水平降低,提示該藥對CA患者的細胞免疫功能有較好的調節作用,可作為CA的輔助性治療。

　　2.5 人乳頭瘤病毒疫苗 應用基因重組技術獲得的HPV L1主殼蛋白,能在體外自動組裝成具有免疫原性的VLPs。誘導產生血清IgG和生殖道分泌性IgA抗體;能激活CD4+T細胞,增加IFN�瞨合成［23］。實驗已證實接種各型HPV病毒L1蛋白重組的VLPs均有一定的預防和保護作用［24］。

　　綜上所述，CA患者的細胞免疫功能狀態與HPV感染的發生及復發密切相關,提示局部物理治療加用免疫調節劑,可提高CA的治愈率。HPV疫苗的研制或許能為CA的預防和復發提供新思路。

　　參考來源：《河北醫藥》2008年9月36卷9期；《尖銳濕疣的細胞免疫研究及免疫治療》；盧勇建 韓輝 林芝彩

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