張慧，喬麗曼，崔九虎，王增壽

(浙江溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 溫州 325027)

 

 

    全球范圍內(nèi)被批準(zhǔn)用于活動性慢性乙型肝炎(CHB)治療的藥物有：干擾素(IFN)，是一種具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，但其藥物適應(yīng)征和安全性范圍非常有限。拉米夫定( 1amibudine，LAM)，一種特異性阻斷乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶的核苷類似藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床；阿德福韋(adefovir，ADV) ，我國于2005年3月批準(zhǔn)其上市；恩替卡韋( entecavir，ETV)，2005年3月29日，美國藥品與食品管理局批準(zhǔn)基上市已經(jīng)成為治療的新希望。

    1、拉米夫定
    拉米夫定是新型核苷類似物，是目前對慢性 乙型肝炎治療最有效的一線藥物，它的作用機(jī)制為抑制病毒 D N A多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但由于該藥不能清除細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA的復(fù)制，停藥后復(fù)發(fā)率高。長期應(yīng)用可導(dǎo)致病毒變異。

    拉米夫定是一個抑制病毒的藥物，并不能清除乙肝病毒，因為對乙肝病毒 cccDNA沒有作用，cccDNA在人體內(nèi)的半衰期大約為 3～4年。 如果cccDNA持續(xù)存在，病毒就不會得到清除，停藥后必然復(fù)發(fā)。因此在應(yīng)用拉米夫定時，其療效并不完全取決于藥物本身，還和病人對HBV的特異性免疫反應(yīng)狀態(tài)及病毒毒力密切相關(guān)，對于特異性免疫反應(yīng)弱的病人單獨應(yīng)用拉米夫定很難達(dá)到清除病毒的目的，還要想辦法提高機(jī)體對HBV特異性免疫反應(yīng)，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽、治療性疫苗及高效價乙肝免疫球蛋白等。

    2、阿德福韋
    阿德福韋是一種無環(huán)單磷酸脫氧腺苷類似物，被細(xì)胞內(nèi)普遍存在的激酶磷酸化為具有活性作用的二磷酸鹽，此產(chǎn)物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷(dATP)競爭，抑制乙肝病毒DNA聚合酶(乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶)，或通過整合到病毒鏈后使其發(fā)生鏈終止；阿德福韋本身也可直接整合到乙肝病毒鏈中，形成鏈終結(jié)子，因而阿德福韋具有較強(qiáng)的抑制HBV DNA復(fù)制的作用。不含磷酸基團(tuán)的核苷類似物如拉米夫定、齊多夫定、司他夫定等依靠細(xì)胞核苷激酶轉(zhuǎn)化為活性三磷酸形式，但核苷激酶的表達(dá)有細(xì)胞種類及細(xì)胞周期的限制，其依賴淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞。并且這些細(xì)胞內(nèi)的核苷激酶含量也較低。與以上核苷類抗病毒藥物不同，阿德福韋本身含有磷酸基團(tuán)，在轉(zhuǎn)化為二磷酸鹽的過程中僅需兩步磷酸化修飾，且不依賴核苷激酶的表達(dá)，因此阿德福韋在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性。

    大規(guī)模臨床研究顯示，在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中。阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異較晚，且發(fā)生率低。目前發(fā)現(xiàn)的變異類型中，rtN236T和rtA18V變異與阿德福韋酯的耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)， rtN236 T變異可致HBV對阿德福韋酯的敏感性降低4～14倍。阿德福韋酯抑制5O％病毒DNA復(fù)制的濃度(IC50)升至1 .49，是野生株的7.5倍。在HBeAg陽性患者中，阿德福韋酯治療3年的累計基因耐藥變異率為3.1％，而在 HBeAg陰性患者中 1、2、3、4、5年累計基因耐藥變異率分別為 0、3％、 11％、18％、28％。由于阿德福韋酯研究中對所有HBV-DNA陽性 (>1000拷貝/mL) 患者進(jìn)行了基因耐藥檢測，并未排除初始治療應(yīng)答不良的患者。因此目前看來，阿德福韋酯長期治療的耐藥發(fā)生率低不僅得到證實，而且其耐藥數(shù)據(jù)更可信。其他體外研究顯示，與阿德福韋酯耐藥相關(guān)的 rtN236T、rtA18V變異的HBV，DNA對拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2～3倍。我們建議，對阿德福韋酯耐藥或變異的患者，可考慮采用拉米夫定及其他核苷( 酸) 類似物繼續(xù)治療。

    3、恩替卡韋
    本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽。三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15h,通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶) 的活性。

恩替卡韋是目前最新的抗乙肝病毒藥物，既克服了拉米夫定耐藥性高的問題，也彌補(bǔ)了阿德福韋酯起效慢的不足，但作為一個新藥在國內(nèi)運用的臨床實踐還不夠——它對慢性乙肝的療效已經(jīng)得到國內(nèi)外專家與患者的認(rèn)可，不過恩替卡韋的使用細(xì)節(jié)與不良反應(yīng)有待更多臨床病例來詮釋。

    最后說明一點，抗病毒并不是治療乙肝的全部，抑制HBV DNA的同時更要注重保肝護(hù)肝(適當(dāng)使用一些護(hù)肝藥，如復(fù)方靈芝顆粒、黃萱益肝散之類)與飲食作息等生活方式的調(diào)理，采用綜合的手段治療乙肝，達(dá)到延緩疾病發(fā)生進(jìn)程，提高生活質(zhì)量的目的。