原發(fā)性或繼發(fā)性低密度脂蛋白(LDL)增高.

原發(fā)性LDL增高
　　原發(fā)性Ⅱ型高脂蛋白血癥由幾種基因缺陷所致,從而引起LDL增高,包括家族性高膽固醇血癥,家族性結合性高脂血癥,家族性載脂蛋白B缺陷,多基因高膽固醇血癥.

家族性高膽固醇血癥
　　一種常見的脂代謝遺傳性疾患,特征為TC增高引起黃色瘤,腱和結節(jié)的黃瘤,進行性的動脈粥樣硬化,早年死于心肌梗死.
　　這類疾患常見為家族性顯性遺傳,純合子比雜合子嚴重得多,它由LDL受體細胞缺乏或缺陷所致,從而引起LDL清除障礙.血漿LDL水平增高,LDL膽固醇在巨噬細胞,關節(jié),受壓部位及血管中積聚.

癥狀,體征和診斷

　　病人可能無癥狀,也可能有前面提到的任何臨床癥狀,黃色瘤通常出現(xiàn)在跟腱,髕骨,指(趾)腱的伸側,家族中可能有早發(fā)性冠心病病史(年齡＜55歲).
　　雜合子病人的血漿TC值比正常者高2~3倍,血漿通常是半透明的.因為不論LDL水平有多高,它都不能折射光,甘油三酯正常或輕微升高.罕見的雜合子病人TC值可達500~1200mg/d (12.95~31.1mmol/L),在10歲前常出現(xiàn)黃色瘤.正常的游離膽固醇/膽固醇酯比和正常的磷脂水平可以鑒別此疾患與高膽固醇血癥(血漿較清),此高膽固醇血癥存在于阻塞性的肝臟疾患中.　　　　

預后
　　雜合子病人黃色瘤和其他外部特征的發(fā)生率隨年齡增長而上升,有時,特別是女性病人跟腱炎常反復發(fā)作.特別是女性病人的動脈粥樣硬化(尤為冠狀動脈)進行性加劇.Ⅱ型病人中1/6在40歲時,2/3的病人在60歲時有心臟疾患,純合子病人可在20歲前甚至嬰兒期死于CAD.

家族性結合高脂血癥
　　一種脂代謝遺傳性疾患,特征是血漿TC和多種脂蛋白形式(LDL和/或VLDL增高).
　　家族性結合高脂血癥有時易與家族性高膽固醇血癥混淆,它以顯性方式傳遞,但常至青少年后才有表現(xiàn).大量的基因可能影響脂蛋白運輸從而引起這種表型,基因的結合缺陷可能為這種疾病的原因,缺陷的原因似乎是肝臟產生apoB過多,因apoB為VLDL和LDL的主要蛋白,依據清除率的不同,這種缺陷會引起過多的LDL和/或VLDL,同一家族中不同的病人可能會出現(xiàn)不同的脂蛋白形式.黃色瘤在家族性結合性高膽固醇血癥中很少見,但早發(fā)性冠心病發(fā)病率顯著上升.

家族性缺陷性載脂蛋白B
　　家族性缺陷性載脂蛋白B(apoB)是一種較少見的疾病,由apoB(LDL蛋白部分)基因突變所致,引起LDL受體識別蛋白能力差或不能識別蛋白,LDL水平比家族性高膽固醇血癥低,黃色瘤不常見,但病人患CAD的危險性較高.

多基因家族性高膽固醇血癥
　　多基因家族性高膽固醇血癥可能是一組雜合子缺陷,在病人中占很大的比例,有中等度LDL升高,多數的多基因高膽固醇血癥病人表現(xiàn)為LDL清除障礙.

繼發(fā)性LDL增高
　　在北美和歐洲飲食中高膽固醇和飽和脂肪酸是LDL輕至中度升高的最常見原因.
在膽汁性肝硬化中高膽固醇血癥較常見,血清磷脂顯著升高,膽固醇與膽固醇酯的比例升高(＞0.2),血漿不呈乳白色,因巨脂蛋白(脂蛋白X)很少,不折射光.黃色瘤很常見,有持續(xù)嚴重的脂血癥.
　　有LDL水平升高所致的高膽固醇血癥,可能與內分泌疾病有關(甲狀腺功能減退,垂體功能低下,糖尿病),用激素治療有效.低蛋白血癥(如腎病綜合征),代謝混亂(如急性卟啉癥)及飲食中含過高的膽固醇亦可引起膽固醇升高.LDL水平在絕經期升高,給予雌激素替代治療后下降.絕經后的婦女,用口服避孕藥的年輕婦女及激素替代治療皆可引起HDL升高,TC升高為HDL升高所致.

高LDL的治療
　　治療的目的是預防早發(fā)性動脈粥樣硬化,減少冠心病和心肌梗死的發(fā)生率.另外,降低膽固醇,使黃色瘤停止生長,減少或消失.
　　一般來說,輕或中度LDL膽固醇增高,改變飲食即可達到目的,亦為治療的第一步,在決定是否用藥物治療前至少需要改變飲食6個月.對嚴重的高膽固醇血癥病人［LDL＞220mg/dl(＞5.7mmol/L)或有冠心病的臨床表現(xiàn),周圍血管疾病,腦血管疾病］不久即要添加藥物治療,對家族性高膽固醇血癥藥物治療是必要的,且需從兒童期開始治療.減輕體重及限制飽和脂肪酸和膽固醇的攝入治療家族性高膽固醇血癥即可取得較好的療效,如有必要再用煙酸3g/d,或消膽胺加煙酸,消膽胺加吉非貝爾.有些患多基因高膽固醇血癥的病人控制飲食中的飽和脂肪酸和膽固醇療效很好,如此舉失敗,可用3-羥基3-甲基戊輔酶A(HMG-CPA)還原酶抑制,消膽胺或煙酸常可使升高的LDL降至正常水平.

　　飲食　飽和脂肪和膽固醇的攝入抑制肝臟LDL受體活力,從而阻礙了血漿LDL的清除,使其水平升高.減少飲食中的飽和脂肪酸有4種方法(1)用單鏈不飽和脂肪取代飽和脂肪,這能降低LDL水平而不顯著改變HDL水平.(2)用多鏈不飽和脂肪取代飽和脂肪,盡管其對降低LDL有特異性作用,但多鏈不飽和脂肪過量亦能顯著降低HDL水平.(3)用碳水化合物取代飽和脂肪,碳水化合物有時能使甘油三酯升高至異常,并常降低HDL水平.(4)對體重過重的病人建立一種使體重減輕的生活制度,肥胖和攝入過多的熱卡能降低HDL水平,亦能通過分泌過多的VLDL(LDL的前體)使LDL水平增高.不同的文化有不同的選擇形式.

　　飲食的第一步　嚴格避免含膽固醇和飽和脂肪酸的食物是降低血漿LDL和TC最有效的方法.飲食的第一步,推薦美國心臟協(xié)會和NCEP方案,成年人24小時脂肪總量的攝入應限制熱卡量＜30%,膽固醇的攝入應降至300mg/d.飽和脂肪應不超過熱卡的10%,肉(特別是內臟器官和肥肉),蛋黃,全脂牛奶,冰淇淋,奶油,干酪,豬油和其他含飽和脂肪飲食應禁用而代之以低飽和脂肪和膽固醇的飲食,如魚,蔬菜,家禽,應限制油炸食品,當食物需要油炸時,應該用蔬菜油或橄欖油,五谷油及紅花油,這些油含飽和脂肪較少而含較多的單鏈,多鏈不飽和脂肪,不應用動物脂肪和含較多飽和脂肪的蔬菜油,如椰子油和棕櫚油.
　　飲食的第二步　飲食的第二步是降低膽固醇的攝入至200mg/d,飽和脂肪占熱卡的5%,這更為嚴格的飲食是針對那些經第一步飲食控制后LDL水平仍高的病人.為幫助病人理解和遵守這些飲食制度,向注冊營養(yǎng)師咨詢是有幫助的.

　　藥物治療　藥物降低升高的LDL膽固醇水平是通過幾個已知的機制(表15-2)：(1)膽酸多價螯合劑(消膽胺和考來替泊)和(2)HMG-CoA還原酶抑制劑,最初通過受體介質機制刺激LDL的清除.(3)尼可丁酸(煙酸)降低VLDL(LDL的前體)的合成率.(4)纖維酸的衍生物(在美國為吉貝非爾和氯貝特,在歐洲為非諾貝爾和貝沙貝爾)可加速VLDL的清除.在已發(fā)表的臨床試驗中,膽酸多價螯合劑,Statins,尼可丁酸和吉貝非爾顯示能預防CAD,尼可丁酸和Statins顯示能降低CAD的死亡率.

　　消膽胺和氯貝特可有效降低血漿LDL水平,特別是結合食療可降低CAD的發(fā)生率(如運動陽性試驗發(fā)展為心絞痛,心臟病猝死).消膽胺的劑量為8~32g/d,分2~4次口服,這樣的劑量可降低LDL水平15%~30%.副作用(如便秘)可能會限制一些病人接受這些藥物.

　　HMG-CoA還原酶抑制劑(Statins)能顯著降低LDL水平,Statins能顯著降低膽固醇水平,這能預防不穩(wěn)定的心絞痛和心肌梗死,也降低了冠狀動脈重新血管化的手術需要.Statins的副作用相同,僅僅為最大的藥物效能有所不同.西伐他丁(80mg)能降低LDL45%~50%,結合消膽胺和/或煙酸能使治療效應增加(見下文).Statins明顯的副作用不常見,但可包括肝炎和肌炎.注意：當Statins結合環(huán)孢霉素,吉非貝爾,氯貝特或煙酸治療時有肌炎和成纖維細胞裂解的危險,還可使腎功能衰竭的概率上升,所以這樣的聯(lián)合治療只用于有危險的特殊病例,同時給予謹慎的監(jiān)控和管理.

　　煙酸(尼可丁酸)對高LDL水平有效,但需要較大劑量(2~9g/d,分次口服),副作用(例如胃部不適,高尿酸,高血糖,臉潮紅和瘙癢)常限制了它的應用.對家族性高膽固醇血癥的嚴重雜合子病人尼可丁酸聯(lián)合消膽胺可取得最好療效.

　　甲狀腺類似物如D-甲狀腺素能有效降低LDL水平,但在疑有或證實有心臟疾患的病人中禁用.

　　纖維酸的衍生物對Ⅱ型高膽固醇血癥病人降低TC和LDL水平療效較佳,可能會產生膽石和其他代謝性問題,通常不提倡使用.其他藥物通常不如嚴格控制飲食有效.

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